Discussion

A petefészekrák még mindig a jelenlegi onkológiai nőgyógyászat egyik jelentős problémája, amely késői diagnózissal, alacsony kezelési hatékonysággal és magas halálozással jár. A petefészekrák diagnosztikájának új módszereit rendszeresen bevezetik, azonban ezek az intézkedések nem javítják jelentősen a kezelés eredményét . Nagyon fontos olyan új faktorok keresése, amelyek lehetővé teszik a kezelés kimenetelének prognosztizálását, és segítenek kiválasztani a rossz prognózisú, agresszívebb terápiát igénylő női betegek csoportját.

Vizsgálatunkban a TGF-β családba tartozó hormonok, nevezetesen az inhibin A és inhibin B szérumszintjét vizsgáltuk. Azt találtuk, hogy az A és B inhibin koncentrációja nem különbözik szignifikánsan a klinikai fejlettségi szint (FIGO stádium) és a szövettani vizsgálat típusától függően. Az inhibin A szintek nem korreláltak az 5 éves túlélési rátával. Tudomásunk szerint mi vagyunk az elsők, akik értékeltük az inhibin-A-szinteket az 5 éves túlélési arány tekintetében epithelialis petefészekrákban szenvedő nőknél. A szakirodalomban van néhány beszámoló az inhibin-A-szintről epithelialis ovariumcarcinomában szenvedő betegeknél. Roberts és munkatársai tanulmányukban az inhibin alfa-alegység emelkedett vérplazma-koncentrációját mutatták ki petefészekrákos betegeknél . A szerzők nem találtak összefüggést az inhibin A és a daganat klinikopatológiai jellemzői között, ami összhangban van saját vizsgálatainkkal.

Mindemellett pozitív korrelációt mutattunk ki a növekvő inhibin A-szint és a szövettani differenciáltság szintje között. A betegek azon alcsoportjában, akiknél a daganatot alacsony fokozattal (G1) jellemezték, a legmagasabb inhibin A szintet észleltük (8,23 pg/ml G1 vs. 0,96 pg/ml G3, p = 0,001).

Knight és Glister bizonyította, hogy a granuláris sejtek által termelt inhibinek és aktivinek közötti egyensúly alapvető fontosságú a follikuláris fejlődéssel kapcsolatos számos tényező szabályozásában, beleértve a sejtproliferációt . Talán, ha egy ilyen rendszerben egyensúlyhiány lép fel, az a petefészekrákos sejtek fokozott proliferációját befolyásolná.

Vizsgálati eredményeink alapján az inhibin A szintjében különbségeket találtunk a petefészekrákos nők között, míg az inhibin B szintjében nem volt különbség közöttük. Talán ez a jelenség – bizonyos mértékig – összefügg a tumorsejtek proliferációs zavarával a petefészekrákos betegeknél. Úgy véljük, hogy ezt további vizsgálatokkal kell megerősíteni, beleértve az aktivinszintek értékelését is.

Vizsgálataink úttörő munkák az inhibin A szerepéről az epithelialis ovariumcarcinomában. Először nem volt szerencsénk megerősíteni az inhibin A-szint rutinszerű értékelésének célszerűségét a klinikopatológiai jellemzők előrejelzésében az epithelialis petefészekrák által érintett betegeknél.

Vizsgáltuk a TGF-β családba tartozó másik hormon, az inhibin B szintjét is. Az inhibin B szintek nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbségeket a klinikai fejlettségi fok, a szövettani malignitás szintje és a rák szövettani típusa szerint. ROC (Receiver Operating Curves) segítségével azonban összefüggést találtunk a műtét előtti vérplazma inhibin B szintje és az 5 éves túlélési idő között. A túlélési idő elemzését Kaplan-Meier-görbék segítségével elvégezve azt tapasztaltuk, hogy a 20 pg/ml feletti inhibin B-szintű betegek csoportjában szignifikánsan rövidebb volt a halálozásig eltelt idő.

Tudomásunk szerint elsőként elemeztük az inhibin B-szint és a betegek túlélési ideje közötti összefüggést. A rendelkezésre álló irodalomban nem találtunk beszámolót az inhibin B-nek a petefészekrákos betegek túlélési idejére gyakorolt hatásáról. Úgy gondoljuk, hogy az inhibin B-szint emelkedése feltehetően az aktivin transzdukciós jelátviteli útvonalának blokkolása miatt következhet be. Egyes szerzők szerint az aktivin jelútja gátló hatást fejt ki a tumor növekedésére, egészen hasonlóan a TGF-β normál epithelsejtekben kifejtett hatásához. Az aktivin aktivitásának gyengülése a növekedésre indukált enzim gátló képességének elvesztéséhez és az inhibin B túltermeléséhez vezethet. A csökkent β-glikán expresszió egy lehetséges közvetítő mechanizmus lehet ebben a folyamatban, azonban a TGF-β család egyes ágensei közötti kölcsönhatások szokatlanul összetettek. Mind az inhibin A, mind az inhibin B kizárólag a sejtmembrán proximális régiójában található kötőhelyen kötődik a β-glikánhoz , . Kiderült, hogy a kötőhelyek közösek az inhibinek és a TGF-β család más komponensei számára, mégis különböznek egymástól az egyes faktorokra jellemző specifikus aminosavmaradványok tekintetében . Valószínűnek tűnik, hogy az inhibin A és az inhibin B eltérő affinitást mutat a β-glikánhoz . Az inhibin A nagyobb affinitással kötődik a β-glikánhoz és a II. típusú receptorhoz, szemben az inhibin B-vel . Mindazonáltal az inhibin B-t az jellemzi, hogy nagyobb mértékben képes antagonizálni az FSH felszabadulását az agyalapi mirigyből, ami arra utal, hogy az inhibin B esetleg más útvonalon keresztül kötődik az aktivin II típusú receptorhoz .

Azt tételezzük fel, hogy az aktivin által közvetített növekedési leállás, amelyet az inhibin koncentrációjának következetes emelkedése kísér, esetleg fontos szakaszát képezheti a petefészekrák karcinogenezisének.

A TGF családba tartozó inhibin A hatással van az NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) jelátviteli útvonalra. Az NF-κB egy transzkripciós faktorként működő fehérjekomplex. Az NF-κB jelátviteli útvonal aktiválódása epiteliális eredetű petefészekrákos daganatokban fordul elő . E folyamat beindulása nemcsak mutációnak, hanem a tumor mikrokörnyezetében lévő gyulladásos folyamatokat indukáló anyagok jelenlétének is köszönhető. Az NF-κB útvonal aktiválódásának eredményeként a fokozott proliferációért, infiltrációért, metasztatizálásért és angiogenezisért felelős célgének aktiválódnak . A fenti folyamatok meghatározzák a daganat agresszív fenotípusát , .

A TGF-β szupercsalád komponensei gyakran szinergista hatást fejtenek ki az FSH-val, ezért kulcsfontosságú figyelembe venni, hogy egyszerre több jelátviteli útvonal is aktiválódhat. Megállapították, hogy az aktivin a Smad2/3 receptorokon keresztül aktiválja az epiteliális petefészek karcinómákban meglévő PI3 Akt útvonalat, és befolyásolja az antiapoptotikus gének túlexpresszióját , . Bonyolult kölcsönhatásokat bizonyítottak az inhibin, az aktivin, az ösztrogének és az NF-κB jelátviteli útvonal között . Általánosan ismert, hogy a TGF-β család faktorai és az ösztrogének kulcsfontosságú szerepet játszanak a petefészek funkcióiban, azonban az NF-κB szerepe még mindig homályos , , , . Másrészt valószínű, hogy az inhibin, az aktivin, az ösztrogének és az NF-κB valamilyen szerepet játszanak a petefészekrák patogenezisében. A folyamat hátterében álló mechanizmusok a proliferáció és az apoptózis károsodására terjednek ki. A fent leírt jelátviteli utak mindegyike kölcsönös faktorokat tartalmaz. Ezért keresztkölcsönhatásaik lehetségesek.

Az epithelialis petefészekrák továbbra is az egyik legagresszívabb betegség, különösen az iparosodott országokban élő, magas társadalmi-gazdasági státuszú nők körében. Az utóbbi években a molekuláris biológia intenzív fejlődésével párhuzamosan számos tanulmány jelent meg a petefészekrák keletkezésének mechanizmusáról , . Ennek ellenére a betegséget gyakran csak azután diagnosztizálják, hogy a tumorsejtek már a hashártyaüregben disszeminálódtak, a klinikai fejlődés késői stádiumában, és a sikeresen kezelt betegek aránya több évtizeden keresztül szinte változatlan szinten maradt. Az epiteliális petefészekrák agresszív betegség, amelyre kevés hatékony biomarker és terápia létezik .

Az inhibin A és az inhibin B jelentősége az epiteliális petefészekrákban releváns. Az inhibin/aktivin útvonal megváltozása hozzájárulhat az epiteliális petefészekrák kialakulásához a granulosa és a hámsejtek közötti crosstalk megváltozása miatt. Tournier és munkatársai legújabb tanulmányaikban egyetlen de novo mutációt (c.1157A>G/p.Asn386Ser) azonosítottak a petefészek fejlődésében kulcsszerepet játszó inhibin/aktivin βA-alegységét kódoló INHBA génben. Továbbá egy 62 esetből álló kohorszban kimutattak egy további, nem bejelentett csíravonal-mutációt az INHBA génben (c.839G>A/p.Gly280Glu). A szerzők érveket szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az inhibin csíravonalbeli mutációi az inhibin/aktivin termelés megváltoztatásával hozzájárulnak az epiteliális petefészekdaganatok genetikai determináltságához. A szerzők által kapott eredmények határozottan arra utalnak, hogy az inhibin mutációk hozzájárulnak az epiteliális petefészek tumorok genetikai determinizmusához . Az INHBA mutáció hatása az inhibin/aktivin termelésre és az inhibin útvonal szerepe a petefészkekben és a petefészek karcinogenezisben nagy érdeklődésre tart számot.Összefoglalva, vizsgálataink alapján rövidebb 5 éves túlélési arányt figyeltünk meg azon betegek csoportjában, akiknek inhibin B szintje meghaladta a felső normális határértéket. Talán az inhibin B értékelése a klinikai gyakorlatban segíthet megtalálni az epiteliális petefészekrákos betegek azon csoportját, akiknél a prognózis elég rossz ahhoz, hogy agresszívebb kezelési módszereket alkalmazzanak. Ez a feltételezés további vizsgálatokat igényel, beleértve az inhibin B aktivációs útvonalak blokkolásának lehetőségeit a petefészekrák terápiájában. Figyelmet kell fordítani arra is, hogy a vizsgált betegcsoportban csupán a FIGO szerinti klinikai fejlettségi szint volt független előrejelzője az 5 éves túlélési arányoknak a többváltozós elemzés alapján, ami rávilágít a megfelelően elvégzett sebészi stádiumbeosztás alapvető szerepére.

Az általunk végzett vizsgálatok remélhetőleg további diagnosztikai tesztek kifejlesztéséhez vezetnek, amelyek lehetővé teszik a rákkezelés kimenetelének pontosabb előrejelzését.