A jelen vizsgálatban, a különböző 24 órásUCr-becslő képletek összehasonlító teljesítményére összpontosítottunk kórházi hipertóniás betegeknél, megerősítve hasznosságukat ebben a populációban, de jelentős különbségeket is kimutattunk a képletek között.

A becsült és a mért 24 hrUCr összehasonlítására az egyes képletek esetében több paramétert is kiszámítottunk, köztük a Pearson-féle korrelációs együtthatót, a Bland-Altman-módszer23,24 szerinti átlagos torzítást és a 95%-os egyetértési határokat, a mért és a becsült 24 hrUCr közötti abszolút különbségek átlagát, valamint a mért 24 hrUCr 15%-án (P15), 30%-án (P30) és 50%-án (P50) belüli becsült 24 hrUCr százalékos arányát. Az utóbbi három paraméter közül a P30-at tekintettük a klinikailag leghasznosabb küszöbértéknek az egyéni 24 hrUCr becslés hibáinak különböző képletekkel történő meghatározására. Korábbi tanulmányokban a P30 a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) becslési egyenletek pontosságának értékelésére általánosan használt kritérium25,26 volt, és ezáltal referenciaként szolgált a különböző becslési egyenletek összehasonlításához.

A 24 hrUCr becslési képletek pontosságának és torzításának értékelése attól függ, hogy a referencia 24 órás vizeletmintát pontosan gyűjtötték-e be. A 24 órás vizelet alul- és túlgyűjtése egyaránt előfordulhat1,2,3, és a jelentések szerint az alulgyűjtés a gyűjtések akár 30%-át is érintheti27. Az esetleges 24 órás vizelet alul- vagy túlgyűjtéssel kapcsolatos torzítás csökkentése érdekében csak olyan betegeket vontunk be a vizsgálatba, akiknél a 24 órás vizeletgyűjtés teljességét jelző 24 hrUCr a várt tartományon belül volt. A szakirodalomban azonban a ténylegesen mért 24 hrUCr különböző referenciatartományairól számoltak be28,29 , és azok a tanulmányok, amelyekben az értékelt képleteket kidolgozták, szintén a ténylegesen mért 24 hrUCr alapján különböző felvételi/kizárási kritériumokat alkalmaztak19,20 . Ezért a Mayo Clinic28 befogadási kritériumok alapján végzett fő elemzés mellett érzékenységi elemzést is végeztünk, megismételve a képlet-összehasonlítást az összes beteg és az Imbembo és Walser29, valamint Gerber és Mann19 alternatív befogadási kritériumok alapján meghatározott két alcsoportban.

Fő elemzésünkben a legjobb képletek a CKD-EPI képlet és a Rule képlet voltak, míg a Gerber-Mann képlet egyértelműen rosszabbnak bizonyult, akárcsak az ázsiai képletek (Tanaka és Kawasaki). A CKD-EPI és a Rule formulák fő hátránya az volt, hogy mindkettő hajlamos volt alulbecsülni a 24 hrUCr-t magasabb kiválasztási értékek esetén, amint arra a Bland-Altman plot regressziós vonalainak meredekségét vizuálisan vizsgálva következtettünk. A régebbi képletek közül kettő (Cockcroft-Gault és Walser) kissé rosszabb volt az átlagos torzítás, a mért és becsült 24 hrUCr közötti abszolút különbségek átlaga, az egyezés 95%-os határai és a P30 tekintetében, de nem becsülték alá a 24 hrUCr-t magasabb kiválasztási értékek esetén. A képletek összehasonlításának eredményei az összes betegnél és az Imbembo és Walser29 által meghatározott alternatív befogadási kritériumok által meghatározott alcsoportban általában hasonlóak voltak a fő elemzés eredményeihez. Eltérő eredményeket kaptunk azonban, amikor a különböző formulákat a Gerber és Mann19 alternatív befogadási kritériumok alapján kiválasztott betegeknél hasonlítottuk össze, a vizsgálati populációt a testsúlyhoz viszonyított legmagasabb 24 hrUCr-értékkel rendelkező alanyokra korlátozva. A betegeknek ebben a viszonylag kis alcsoportjában a legjobb képlet a Gerber-Mann-képlet volt, amelyet az ázsiai képletek követtek, míg a többi képlet sokkal kevésbé volt pontos.

Eredményeink azt látszanak jelezni, hogy egyéni szinten a 24 hrUCr becslésének pontossága hipertóniás betegeknél a legjobb képletekkel, bár nem ideális a magasabb kiválasztási értékekkel történő alulbecslés miatt, általában hasonló a bevált klinikai eszközök, például a GFR-becslő egyenletek20,25 pontosságához, amelyeket a klinikai használathoz kellően pontosnak tartanak. Ezenkívül a becsült és a mért 24 órásUCr közötti megfigyelt egyezés azt jelzi, hogy hipertóniás betegek esetében a 24 órásUCr demográfiai és antropometriai változókon alapuló képletekkel történő becslése valóban megkönnyítheti a (bármilyen klinikai okból végzett) 24 órás vizeletgyűjtés teljességének értékelését20.

A különböző képletek között megfigyelt teljesítménybeli különbségek a képletek közötti módszertani különbségekkel függhetnek össze, beleértve a demográfiai és antropometriai változók kiválasztását, a képlet levezetéséhez használt minta méretét és etnikai összetételét, a fejlesztő kohorsz vesefunkcióját, egy független validációs kohorsz meglétét, valamint a referencia 24 órás vizeletgyűjtés megbízhatóságát13,14,16,19,20,21 . A vizsgálatunkban szereplő két legjobb képlet közül az egyiket (Rule) 664 egészséges, az Egyesült Államok (USA) általános lakosságából származó, nem spanyolajkú fehér személy (átlagéletkor 55 ± 20 év, 51% nő) körében fejlesztették ki, akiknek vesefunkciója általában normális volt (átlagos szérumkreatininszint 0,81 ± 0,24 mg/dl, a személyek 8,9%-ának GFR <60 ml/min/1,73 m2)21 . A magas vérnyomás gyakoriságára vonatkozóan nem adtak meg adatokat, de az várhatóan hasonló lehet az általános amerikai lakosságra vonatkozó adatokhoz. A másik legjobb képletet (CKD-EPI) három amerikai vesebetegséggel kapcsolatos vizsgálatból származó 1644 beteg (átlagéletkor 44 ± 14 év, 41% nő, 11% fekete bőrű, medián szérum kreatininszint 1,4 mg/dl) adatai alapján dolgozták ki, de a GFR-értékek széles skálájával (beleértve a GFR >60 ml/min/1,73 m2 -es alanyok 40%-át, a GFR <60 ml/min/1,73 m2 -es alanyok 60%-át és a GFR <30 ml/min/1,73 m2 -es alanyok 25%-át)20 . Részletes adatokat nem közöltek a hipertónia arányáról ezekben az alanyokban, de az eredeti vizsgálatokat cukorbetegségben, krónikus vesebetegségben (CKD) és/vagy diabéteszes nefropátiában szenvedő populációban végezték, így a hipertóniások aránya várhatóan magasabb lehet az általános populációhoz képest, de kisebb, mint a mi vizsgálati populációnkban. Így azokhoz a populációkhoz képest, amelyekben a CKD-EPI és a Rule képleteket kidolgozták, a mi vizsgálati populációnk általában hasonló volt az életkor, a nők/férfiak aránya és a faji jellemzők tekintetében, míg a veseelégtelenségben szenvedő betegek aránya a mi vizsgálati populációnkban alacsonyabb volt az Ix és munkatársai által vizsgált populációhoz képest (CKD-EPI egyenlet)20 , de magasabb az általános populációs mintához képest a Rule és munkatársai által végzett vizsgálatban21 ..

Tanaka és Kawasaki egyenleteit egészséges ázsiai populációkban dolgozták ki7,8 , de a káliumra és nátriumra vonatkozó megfelelő egyenleteik számos kutatás tárgyát képezték nem ázsiai populációkban is22,30 . Figyelemre méltó, hogy a Kawasaki képletet választották a nátrium és a kálium 24 órás vizeletkiválasztásának spot vizeletmérésen alapuló becslésére számos nagy, világszerte végzett megfigyeléses elemzésben a vizeletben lévő nátrium és kálium, valamint a kardiovaszkuláris események közötti kapcsolat értékelésére31,32,33, de a mi vizsgálati populációnkban a 24 órás vizeletkiválasztást becslő komponensének pontossága számos más képlethez képest gyengébb volt.

Különös érdeklődésre tarthat számot a Gerber-Mann formula, mivel azt egy olyan populációban fejlesztették ki, amely az életkor, a testtömegindex, a férfi/nő arány, a vesefunkció és a magas vérnyomásosok magas aránya tekintetében nagyon hasonló volt a mi betegeinkhez, számos más formulától eltérő eredményeket hozott, és kifejlesztése specifikus módszertani feltételezéseken alapult, amelyek valószínűleg befolyásolták a mi eredményeinket ezzel a formulával. Gerber és Mann19 a ténylegesen mért 24 órásUCr-ra vonatkozóan megszorító felvételi kritériumokat alkalmazott, feltételezhetően a 24 órás vizeletgyűjtés teljességét jelezve. Ezek a kritériumok azonban egészséges fiatal férfiakra és nőkre34 vonatkoznak, és nem feltétlenül érvényesek ugyanolyan jól egy középkorú, túlsúlyos és többnyire hipertóniás populációra, mint a mi vizsgálatunkban és Gerber és Mann19 vizsgálatában. Lehetséges tehát, hogy Gerber és Mann nem csak a teljes gyűjtőket választotta ki, ahogyan azt tervezték, hanem azokat is, akik más jellemzőkkel rendelkeztek, például fiatalabb életkorral, jobban megőrzött vesefunkcióval vagy nagyobb izomtömeggel14,21 azokhoz a populációkhoz képest, amelyekben más képleteket fejlesztettek ki. Eredményeink azt jelzik, hogy ha egy képletet ilyen szigorú vizsgálati alanyok bevonási kritériumok alapján, a legmagasabb testsúlyra vetített 24 hrUCr értékkel rendelkező vizsgálati alanyok adatai alapján fejlesztettek ki (függetlenül attól, hogy ez utóbbi valóban a 24 órás vizeletgyűjtés teljességét tükrözi-e, vagy más vizsgálati jellemzőkkel függ össze), akkor nem biztos, hogy ugyanolyan jól teljesít azoknál, akiknek átlagosan alacsonyabb a testsúlyra vetített 24 hrUCr értéke, mint például a vizsgálatunkban szereplő hipertóniás populáció.

Valamint azonban Gerber és Mann jelezte, az egyenletek kidolgozása során a hiányos gyűjtések problémáját talán valóban nem kezelték megfelelően a korábbi vizsgálatokban19. A tanulmányunkban szereplő két legjobb képlet közül a CKD-EPI képletet a referencia 24 órásUCr20 nagyon liberális befogadási kritériumai alapján dolgozták ki, a Rule képletet pedig ambuláns 24 órás vizeletgyűjtésből mint referenciából dolgozták ki, és a szerzők nem adtak információt e vizeletgyűjtések teljességének értékeléséről21. Másrészt azzal lehet érvelni, hogy Gerber és Mann 24 órás vizeletgyűjtés teljességére vonatkozó kritériumai valójában túlságosan is korlátozóak lehettek. Vizsgálatunk fekvőbeteg-ellátási körülményei miatt valószínűtlennek tűnik, hogy a betegeknek csak 37%-a biztosítana teljes 24 órás vizeletgyűjtést, ahogyan azt e kritériumok alapján következtetni kellene.

Eredményeink összehasonlíthatók néhány ilyen képlet korábban publikált összehasonlításával, amelyeket többnyire CKD-s betegeken végeztek20,35 , de egyik sem tartalmazta a Gerber-Mann-képletet és az ázsiai képleteket. A CKD-EPI-formulát kidolgozó Ix és munkatársai20 vizsgálatában öt képlet szerepelt. Tanulmányukban a CKD-EPI képlet átlagos torzítása -10 mg/d volt, a P30 pedig 79%, ami általában hasonló a mi becsléseinkhez. Az abban a vizsgálatban értékelt másik négy képlet (Cockcroft-Gault, Walser, Goldwasser és Rule) esetében az átlagos torzítás -28 mg/d és 63 mg/d között mozgott, a P30 értékek pedig 76% és 81% között voltak, ami szintén nagyon hasonló eredmények a mi eredményeinkhez.

A legjobb tudomásunk szerint a különböző 24 órásUCr-becslési képleteket még soha nem hasonlították össze magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Ezek a képletek azonban két fő okból potenciálisan hasznosak lehetnek hipertóniás betegeknél, ami indokolja tanulmányozásukat hipertóniás kohorszban. Először is, alkalmazásuk csökkentheti vagy kiküszöbölheti a 24 órás vizeletgyűjtés szükségességét néhány olyan paraméter kiválasztásának méréséhez, amelyeket hipertóniás betegeknél gyakran értékelnek (mint például a 24 órás nátrium- vagy káliumkiválasztás a vizelettel), mivel a 24 órás vizeletgyűjtés helyett helyszíni vizeletméréseket lehetne használni erre a célra12. Másodszor, ha az ilyen betegeknél bármilyen klinikai okból 24 órás vizeletgyűjtést végeznek, ellenőrizni kell, hogy a gyűjtés teljes volt-e, és ez a klinikai gyakorlatban nem mindig könnyen megvalósítható (pl. amikor a beteg ambulánsan gyűjti a 24 órás vizeletet). Ebben a tekintetben a 24 órán át tartó vizeletgyűjtés teljességének értékelését megkönnyítheti a 24 órán át tartó vizeletgyűjtés demográfiai és antropometriai változókon alapuló képletekkel történő becslése hipertóniás betegek esetében is, ahogyan azt korábban a CKD-ben szenvedő betegek esetében javasolták20. Vizsgálatunk tehát az első értékelést nyújtja több rendelkezésre álló 24 hrUCr-becslési egyenlet torzításáról, precizitásáról és pontosságáról hipertóniás betegek esetében.

A becsült és a mért 24 hrUCr között több okból sem várható tökéletes egyezés, függetlenül attól, hogy milyen képletet használunk. Ezek közé tartozik az egyenletek eredendő pontatlansága, a 24 hrUCr eredendő ingadozása és a tényleges 24 hrUCr meghatározásához szükséges vizeletgyűjtés hibái. Ha a szérum kreatininszintje stabil állapotban van, a 24 hrUCr főként az endogén kreatinintermeléstől függ, amely nagyrészt az izomtömeg21 függvénye, és életkor, nem, testsúly, faj13,14,15,16 és egyéb tényezők szerint változik. A demográfiai és antropometriai változókat azért használják az egyenletekben, mert könnyen hozzáférhetőek és korrelálnak az izomtömeggel, a kreatinintermelés elsődleges forrásával, de ez a korreláció nem tökéletes. Magát az izomtömeget is bevonták néhány 24 órásUCr-becslő egyenletbe, vagy kettős energiájú röntgenabszorpcióméréssel21 mérve, vagy közvetettebb módon, pl. a teljes test elektromos impedanciaanalízisével mért testsejttömegként36 . A Rule21 által végzett vizsgálatban azonban az életkorral és nemmel becsült 24 órásUCr modell illeszkedése hasonló volt a mért izomtömeggel becsülthez. Ráadásul az izomtömegre vonatkozó kvantitatív információk általában nem állnak rutinszerűen rendelkezésre a klinikai gyakorlatban. Másrészt az izomtömegnek mint az egyéni 24 hrUCr fő tényezőjének fontosságára rávilágít az a tény, hogy a mi vizsgálati populációnkban a legjobb képletek legnagyobb hátránya a 24 hrUCr alulbecslése volt a legmagasabb mért 24 hrUCr-rel rendelkezőknél (ami talán a legnagyobb relatív izomtömeget tükrözi), akiknél viszont a Gerber-Mann-képlet (amelyet valószínűleg viszonylag nagy izomtömeggel rendelkező alanyoknál fejlesztettek ki) volt a legjobb. Talán különböző egyenleteket lehetne felajánlani az izmosabb és kevésbé izmos testfelépítésű alanyok számára az egyéni 24 hrUCr-becslések pontosságának javítása érdekében, és néhány nemrégiben kapott adat36 arra utal, hogy az izomtömeg közvetett becslése nyújthat némi megoldást.

A fenti demográfiai és antropometriai korrelátumok általi közelíthetőség ellenére a 24 hrUCr mutathat némi eltérést más, a képletekben figyelembe nem vett tényezőkkel kapcsolatban, mint például a táplálkozás (fehérjebevitel), a fizikai aktivitás és az érzelmi stressz napról napra történő változása17,18, és a vizelet kreatinin-kiválasztási sebességének egyénen belüli napszakos, óráról órára és napról napra történő eltérését mutatták ki37. Ezenkívül a különböző betegségállapotok hatással lehetnek az izomtömegre. Például a CKD-s betegeknél alacsonyabb a 24 órásUCr, mint a CKD nélkülieknél38, és a 24 órásUCr a vesebetegség progressziójával csökkenhet a kreatinin fokozott extrarenális lebomlása miatt39.

Az eredmények általánosíthatóságát/alkalmazhatóságát illetően, vizsgálatunkat nem válogatott kórházi hipertóniás betegeken végeztük, akiket rutinszerűen végzett klinikai és diagnosztikai értékelésnek vetettek alá, a 24 órás vizelet és egyéb klinikai adatok gyűjtésének külön felügyelete nélkül. Ezért eredményeink várhatóan reprezentatívak lehetnek a 24 hrUCr mérésének és becslésének valódi pontosságát illetően a rutinszerű fekvőbeteg klinikai gyakorlatban. A vizsgálatunkban szereplő betegeket a fekvőbeteg-hipertóniás szakrendelésen észlelt tipikus problémák miatt vették fel, többnyire nehezen kontrollálható magas vérnyomás vagy másodlagos magas vérnyomás gyanúja miatt. Így véleményünk szerint a vizsgált populáció általánosságban reprezentatív volt az olyan kaukázusi hipertóniás betegek számára, akik speciális ellátásban részesülnek, például hipertónia-specialisták vagy fekvőbeteg-hipertónia szakellátó egységek által nyújtott ellátásban, és eredményeink általánosíthatók egy ilyen populációra. Vizsgálati populációnk országos szintű reprezentativitásának kérdését korábbi közleményünkben12 részletesebben tárgyaltuk.

A vizsgálat korlátai

A 24 hrUCr testsúlyalapú képletekkel történő becslésének korlátja a kreatinin-kiválasztás várható különbsége két azonos súlyú alany között, akik közül az egyik elhízottabb, a másik pedig izmosabb. Így várható, hogy a becsült 24 hrUCr alulbecsült lesz egy izmosabb egyénnél és túlbecsült egy elhízottabb egyénnél. Nem ellenőriztük a kreatinintermelést/húgyúti kiválasztást potenciálisan befolyásoló különböző tényezőket, mint például a táplálkozás és a fizikai aktivitás, de ezek a tényezők várhatóan minden képletre ugyanolyan hatással vannak, és variabilitásuk kórházi körülmények között csökken. Nem vettük figyelembe a testméretet tükröző antropometriai változók nélküli képleteket40,41 , valamint azokat a képleteket, amelyek olyan paramétereket tartalmaznak, amelyek gyakran nem állnak rutinszerűen rendelkezésre, mint például a szérumfoszfor20 és az izomtömeg becslése21,36 . A referencia 24 hrUCr-méréseket egyetlen 24 órás vizeletgyűjtés során végezték. A vizeletgyűjtést nem felügyelték közvetlenül, és nem zárhatjuk ki a gyűjtési hibákat. A 24 órás vizeletgyűjtés2 teljességének értékelésére logisztikai és pénzügyi okokból nem lehetett para-aminobenzoesavat használni. A 24 órás vizeletgyűjtés hibáinak csökkentésére tett kísérletként azonban csak olyan betegeket vontunk be a vizsgálatba, akiknek 24 hrUCr-je megfelelt a speciális felvételi kritériumoknak. Végül, eredményeink nem biztos, hogy reprezentatívak más faji/etnikai jellemzőkkel rendelkező populációkra nézve.

Összefoglalás és következtetések

A jelen vizsgálatban nyolc, demográfiai és antropometriai változókon alapuló 24 hrUCr becslésére szolgáló képlet teljesítményét hasonlítottuk össze kórházi hipertóniás betegeknél. Megerősítettük a 24 hrUCr-becslő formulák általános hasznosságát ebben a populációban, de jelentős különbségeket is találtunk közöttük, a legjobb, de nem ideálisnak a CKD-EPI és a Rule formulák bizonyultak. Ezzel szemben a Gerber-Mann-képlet volt a legjobb a legmagasabb mért 24 hrUCr-rel rendelkező alanyokra korlátozott elemzésben a testtömeghez viszonyítva, ami a teljes 24 órás vizeletgyűjtés potenciális mutatója, de egyben az izomtömeg egyértelmű korrelátuma is. A Mann-Gerber-képlettel kapott feltűnően eltérő eredmények valószínűleg a képlet kifejlesztéséhez használt 24 órás referencia vizeletgyűjtés teljességére vonatkozó korlátozó kritériumokkal magyarázhatók. Eredményeink azt jelzik, hogy ha egy 24 hrUCr-becslési képletet olyan populációban használnak, amelynek átlagos 24 hrUCr-értéke eltér attól a populációtól, amelyben a képletet levezették, a becslések pontossága jelentősen romlik.

Azt is feltételezhetjük, hogy a különböző képletek kidolgozásához használt 24 órás referencia vizeletgyűjtések teljességének kérdését a korábbi vizsgálatokban talán nem kezelték megfelelően, és e tényező kezelésével lehetőség van az ilyen képletek javítására. Végül a becsült és a mért 24 hrUCr közötti megfigyelt egyezés azt jelzi, hogy hipertóniás betegeknél a 24 hrUCr demográfiai és antropometriai változókon alapuló képletekkel történő becslése valóban megkönnyítheti a bármilyen klinikai okból végzett 24 órás vizeletgyűjtések teljességének értékelését.