Miért és hogyan különböznek a férfiak és a nők? A téma iránti érdeklődésemet a nyelv és az írás-olvasás idegrendszeri fejlődési rendellenességeivel kapcsolatos kutatásaim táplálják, amelyek jellemzően sokkal gyakoribbak a férfiaknál, mint a nőknél. Ebben a bejegyzésben messze kimozdulok a pszichológiai komfortzónámból, hogy megvitassam, mit tudunk genetikai szempontból. A Trends in Genetics című folyóiratban Wijchers és Festenstein “Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes” című áttekintése inspirált. Annak ellenére, hogy a szerzők kiválóan igyekeznek világosan elmagyarázni a témát, gyanítom, hogy tanulmányuk érthetetlen lesz azok számára, akik nem rendelkeznek genetikai háttérrel, ezért összefoglalom a főbb pontokat – elnézést kérve a szerzőktől, ha túlságosan leegyszerűsítem vagy félrevezetem őket.
Kezdjük tehát néhány alapvető ténnyel az emberi kromoszómákról:
– 23 kromoszómapárral rendelkezünk, minden pár egyik tagja az apától, a másik az anyától öröklődik.
– Az 1-22. kromoszómapárok, az autoszómák esetében nincs különbség a férfiak és a nők között.
– A 23. kromoszómapár a hímek és a nőstények esetében gyökeresen különbözik: a nőstényeknek két X kromoszómájuk van, míg a hímeknek egy X kromoszómájuk van egy sokkal kisebb Y kromoszómával párosítva
– Az Y kromoszóma hordozza a férfiakat meghatározó SRY gént, amely a herék fejlődését okozza. A herék hímnemű hormonokat termelnek, amelyek befolyásolják a test fejlődését, hogy hímnemű legyen.
– Az X kromoszóma több mint 1000 gént tartalmaz, szemben az Y kromoszóma 78 génjével.
– A nőstényeknél csak egy X kromoszóma aktív. A másik a fejlődés korai szakaszában inaktiválódik egy metilációnak nevezett folyamat révén. Ez azt eredményezi, hogy a DNS szoros csomaggá (heterokromatin) alakul, így az erről a kromoszómáról származó gének nem jutnak kifejeződésre. Az X-inaktiváció véletlenszerűen érinti az X-kromoszóma-pár egyik tagját az embrionális fejlődés korai szakaszában, és az eredeti sejt osztódásával létrejövő összes sejt ugyanolyan aktivációs állapotú lesz. A calico macskán a narancssárga és fekete szőrzet foltjai akkor keletkeznek, amikor a nősténynek a két X kromoszómán a szőrzet színét meghatározó gén különböző változatai vannak, így a narancssárga és fekete szőrzet foltjai véletlenszerűen keletkeznek.
– Mind az X, mind az Y kromoszómában van egy régió a kromoszóma csúcsán, az úgynevezett pszeudoautoszómális régió, amely úgy viselkedik, mint egy autoszóma, azaz, tartalmazza az X és Y kromoszómák homológ génjeit, amelyek nem inaktiválódnak, és amelyek a spermiumok és petesejtek képződése során rekombinálódnak.

– Ezenkívül az X kromoszómán lévő gének egy része (becslések szerint mintegy 20%) megússza az X-inaktiválódást, annak ellenére, hogy a pszeudoautoszómális régión kívül található.
– Ezeket az alapvető tényeket az 1. ábra foglalja össze. A géneket piros pontok szimbolizálják, a szürke árnyékolás az inaktivált régiót jelöli, a sárga pedig a pszeudoautoszómális régiót.

1. ábra

Megjegyezzük, hogy mivel (a) a férfi Y kromoszómán kevés gén található, és (b) a nőknél az egyik X kromoszóma nagyrészt inaktivált, a normális hímek (XY) és nők (XX) a nemi kromoszóma működését tekintve meglehetősen hasonlóak: ill, a legtöbb kifejeződő gén egyetlen aktív X-kromoszómáról származik.
Egereken és más fajokon végzett vizsgálatok azonban kimutatták a hímek és nőstények közötti különbségeket a génexpresszióban, és ezek a nemi szerveken kívül más szöveteket is érintenek, beleértve az agyat. A legtöbb ilyen nemi különbség kicsi, és általában azt feltételezik, hogy hormonális hatások eredménye. Így az oksági lánc az lenne, hogy az SRY okozza a herék fejlődését, a herék hímnemű hormonokat termelnek, és ezek a hormonok befolyásolják a gének kifejeződését az egész szervezetben.
Egerekkel mindenféle olyan dolgot lehet csinálni, amit emberekkel nem szeretnénk. Először is kasztrálhatod őket. Ezután szétválaszthatod az XY genotípus hatását a keringő hormonok hatásától. Ha ez megtörténik, a génexpresszióban mutatkozó nemi különbségek nagy része eltűnik, ami megerősíti a hormonok fontosságát.
Van azonban némi bizonyíték arra, hogy ez nem a teljes történet. Először is, lehetséges olyan géneket találni, amelyek a fejlődés nagyon korai szakaszában, még a nemi szervek kialakulása előtt eltérően fejeződnek ki a hímekben és a nőstényekben. Ezek a különbségek nem lehetnek a keringő hormonok következményei. Tovább lehet menni, és olyan genetikailag módosított egereket létrehozni, amelyekben a kromoszómaállapot és a biológiai nem szétválasztható. Ha például az Y kromoszómáról törlik az Sry-t (az SRY egérváltozatát), akkor egy biológiailag nőstény, XY kromoszóma-összetételű egeret kapunk. Vagy egy autoszomális Sry transzgént lehet hozzáadni egy nőstényhez, hogy XX konstitúciójú hím egeret kapjunk. Egy nemrégiben végzett, ezt a megközelítést alkalmazó vizsgálat kimutatta, hogy több száz olyan egérgén van, amely eltérően fejeződik ki a normál XX nőstényekben és az XY nőstényekben, illetve a normál XY hímekben és az XX hímekben. Ezen gének esetében úgy tűnik, hogy az X vagy Y kromoszómának közvetlen hatása van a génexpresszióra, ami nem a hímek és nőstények hormonális különbségeinek köszönhető.

Wijchers és Festenstein az ilyen hatások négy lehetséges mechanizmusát vizsgálja.
1. Az SRY-ról régóta ismert, hogy fontos a herék fejlődésében, de ez nem zárja ki, hogy ez a gén közvetlenül befolyásolja más szervek fejlődését. Egerekben valóban van némi bizonyíték arra, hogy a Sry közvetlenül befolyásolja az idegsejtek fejlődését.
2. A gének lenyomata az X kromoszómán. Itt kezd igazán bonyolulttá válni a dolog. Már megjegyeztük, hogy az X kromoszómán lévő gének hogyan inaktiválódhatnak. Elmondtam, hogy az X-inaktiválás véletlenszerűen történik, amint azt a calico macska szemlélteti. Létezik azonban egy imprintingnek nevezett mechanizmus, amelynek során egy gén kifejeződése attól függ, hogy a gén az apától vagy az anyától öröklődik. Az imprintinget eredetileg az autoszómákon lévő génekre írták le, de jelentős érdeklődés övezi az X-kromoszómán lévő géneket érintő imprinting gondolatát, mivel ez nemi különbségekhez vezethet. Ezt legegyszerűbben egy egérkísérlettel magyarázhatjuk. Lehetséges genetikailag módosított egeret készíteni egyetlen X kromoszómával. Az érdeklődés ekkor arra irányul, hogy az egyetlen X-kromoszóma az anyától vagy az apától származik. És valóban, egyre több bizonyíték van arra, hogy az agyfejlődésben és a kognitív funkciókban különbségek vannak az egyetlen anyai vagy apai X-kromoszómával rendelkező genetikailag módosított egerek között: vagyis az imprinting bizonyítékai. Ez hatással van a normális, nem módosított egerek nemi különbségeire is. Az XY hím egereknek csak egy X kromoszómájuk van, amely mindig az anyától származik, és mindig kifejeződik. Az XX nőstény egereknek azonban aktív anyai és apai X-kromoszómák keveréke van. Minden olyan hatás, amely az apai eredetű X-kromoszómára jellemző, ezért csak a nőstényeknél lesz megfigyelhető.
Mi a helyzet az emberekkel? Itt a Turner-szindrómás lányokat tanulmányozhatjuk, egy olyan állapotot, amelyben nem két, hanem egy X-kromoszóma van. Skuse és munkatársai különbségeket találtak a kognícióban, különösen a szociális működésben az egyetlen anyai X-szel rendelkező lányok és az egyetlen apai X-szel rendelkezők között. Kevés ilyen jellegű vizsgálat van, mert nehéz elég nagy mintákat toborozni, így az eredményeket meg kell ismételni. De ennek a felfedezésnek potenciálisan óriási következményei lehetnek, nemcsak magának a Turner-szindrómának a megismerése szempontjából, hanem a fejlődés és a szociális megismerési zavarok nemi különbségeinek megértése szempontjából is.
3. Bár a legtöbb X-kromoszómás gén csak egy X-kromoszómáról fejeződik ki, mint fentebb említettük, néhány gén megmenekül az inaktiválástól, és ezeknek a géneknek a nőknél két aktív másolata van. Többnyire olyan génekről van szó, amelyeknek homológjuk van az Y-kromoszómán, de vannak kivételek, és ilyen esetekben a nőstények a hímekhez képest kétszeres dózisú géntermékkel rendelkeznek (lásd az 1. ábrát). És még ott is, ahol van homológ gén az Y-kromoszómán, ennek más hatása lehet, mint az aktív X-kromoszómás génnek.

4. Az Y-kromoszóma sok inaktív DNS-t tartalmaz gének nélkül. A gyümölcslegyeken végzett legújabb vizsgálatok azt találták, hogy ez az inaktív DNS befolyásolhatja az autoszómákon lévő gének kifejeződését azáltal, hogy befolyásolja a génexpresszió vagy a represszió szempontjából fontos faktorok elérhetőségét a sejtmagban. Nem világos, hogy ez az emberre is érvényes-e.
A téma iránti érdeklődésem arra késztetett, hogy olyan gyermekeket tanulmányozzak, akik nem a nemi kromoszómák normális komplementerét öröklik. Ezek közé tartoznak az egy X kromoszómával rendelkező lányok (XO, Turner-szindróma), a három X kromoszómával rendelkező lányok (tripla X vagy XXX szindróma), (lásd a 2. ábrát) és a plusz X-szel rendelkező fiúk (XXY vagy Klinefelter-szindróma), valamint a plusz Y-szal rendelkező fiúk (XYY szindróma).(lásd a 3. ábrát).

2. ábra

3. ábra

Az érintett gyermekek általában nem szenvednek értelmi fogyatékosságban, és rendes általános iskolába járnak. Amint azt a 2. és 3. ábra szemlélteti , ennek azért van értelme, mert a hiányzó vagy extra nemi kromoszómákkal rendelkezők és a normál XX vagy XY komplementerrel rendelkezők közötti genetikai különbségek nem nagyok. A Turner-szindrómában csak egy X-kromoszóma van, míg az XXX vagy XXY gyermekeknél egy kivételével az összes X-kromoszóma inaktiválódik. Az XYY-ben szenvedő fiúknál az extra Y csak néhány gént tartalmaz.
Mindamellett, bár az atipikus nemi kromoszómákkal rendelkező gyermekek nem súlyosan fogyatékosak, megkülönböztető neuropszichológiai profilokat írtak le. A Turner-szindrómás lányoknak gyakran gyenge a vizuospatialis funkciójuk és az aritmetikai képességük, míg a nyelvi képességek jellemzően károsodnak az extra nemi kromoszómával rendelkező gyermekeknél. E hatások magyarázatára a kutatók olyan gének szerepét javasolták, amelyek normális esetben elkerülik az inaktiválódást, és amelyek a Turner-szindrómában alul-, illetve a három nemi kromoszómával rendelkező gyermekeknél (nemi kromoszóma triszómia) felül-kifejeződnek – lásd a fenti 3. pontot.
Wijchers és Festenstein megjegyzik a nemi kromoszóma anomáliákkal rendelkező egyének fontosságát a nemi kromoszóma fejlődésre gyakorolt hatásainak megértése szempontjából, de beszámolójuk nem túl kielégítő, mivel azt állítják, hogy “a hármas X-szindrómás (47,XXX) nők a legtöbb esetben normálisnak tűnnek”. Bár tény, hogy sok XXX-szindrómás lányt nem fedeznek fel, a prenatálisan vagy neonatálisan azonosított esetekről készült felmérések azt mutatják, hogy kognitív problémáik vannak. A triszómia mindhárom esetében – XXX, XXY és XYY – magas szintű nyelvi hiányosságokat találunk, és a XXX-szindrómás lányoknál tendenciaszerűen alacsonyabb az általános IQ, mint a XXY- vagy XYY-szindrómás fiúknál. Vizsgálatot végeztünk a szülők beszámolója alapján, és azt találtuk, hogy az autizmus spektrumzavar diagnózisa gyakoribb az XXY és XYY kromoszómájú fiúknál, mint a normál XY kromoszóma státuszú fiúknál. De gyermekenként jelentős eltérések mutatkoztak, egyeseknél nem mutatkozott semmilyen oktatási vagy szociális nehézség, másoknál pedig súlyosabb tanulási nehézségek vagy autizmus. Jelenleg nincsenek olyan adatok, amelyek lehetővé tennék, hogy az ilyen gyermekek kognitív profilját összefüggésbe hozzuk a részletes genetikai felépítésükkel, de ezt a területet a kutatók most kezdik feltárni. Bízunk abban, hogy ezek a kutatások nemcsak abban lesznek hasznosak, hogy megjósolják, mely gyermekek szorulhatnak további segítségre, hanem a kognitív képességek és fogyatékosságok nemi különbségeinek genetikai alapjaival kapcsolatos általánosabb kérdésekre is fényt deríthetnek.
Milyen hatással van ez a kutatás a mindennapi emberi viselkedés nemi különbségeiről szóló vitára? Ez a kérdés 2010-ben nagy port kavart Cordelia Fine Delusions of Gender című könyvének megjelenésével, amelyet a The Psychologist című folyóiratban ismertetett, és amelyre Simon Baron-Cohen válaszolt. Fine két kulcsfontosságú kérdésre összpontosított: először is megkérdőjelezte a biológiai alapú nemi viselkedésbeli különbségeket állítók által használt bizonyítási standardokat, másodszor pedig megjegyezte, hogy vannak olyan erőteljes kulturális tényezők, amelyek befolyásolják a nemspecifikus viselkedést, és amelyeket túl gyakran figyelmen kívül hagynak azok, akik az általa “neuroszexizmusnak” nevezett jelenséget támogatják. Nem ismerem eléggé a szakirodalmat ahhoz, hogy az első pontot értékelni tudjam, de a másodikat illetően egyetértenék Fine-nal abban, hogy a biológiai tényezők nem légüres térben jelentkeznek. Az általam áttekintett, a génekre vonatkozó bizonyítékok egyértelműen azt mutatják, hogy a génkifejeződésben vannak nemi különbségek, de ez nem zárja ki a tapasztalatok és a kultúra szerepét. Ezt szépen illusztrálja Michael Meaney és munkatársainak kutatása, amely kimutatta, hogy patkányok és egerek génexpresszióját befolyásolhatja az utódok anyai nyalogatása, és hogy ez viszont különbözhet a hím és nőstény kölykök esetében! A gének összetett és lenyűgöző hatásúak, de nem sorsszerűek.
További olvasmányok
Davies, W., & Wilkinson, L. S. (2006). Nem minden a hormonoktól függ: Alternatív magyarázatok az agy szexuális differenciálódására. Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). A macskák nem borsók: A genetika calico története: Copernicus.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010). A polimorf Y-kromoszómák epigenetikai hatásai modulálják a kromatin komponenseket, az immunválaszt és a szexuális konfliktust. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. (2003). Az emberi Y kromoszóma hímspecifikus régiója diszkrét szekvenciaosztályok mozaikja. Nature, 423(6942), 825-837. doi: 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Az autoszomális génexpresszió epigenetikus szabályozása a nemi kromoszómák által. Trends in genetics : TIG, 27 (4), 132-40. PMID: 21334089