Discussion

Eredményeink jelentős összefüggést mutatnak az unipoláris depresszióban szenvedő betegek antidepresszáns kezelése és a mánia fokozott előfordulása között. Ez az összefüggés az életkorra és a nemre való korrekció után is szignifikáns maradt.

A mánia teljes incidenciája a kezeléstől függetlenül 10,9 volt 1000 személyévre vetítve. Benvenuti és munkatársai22 vizsgálata szerint a mánia előfordulási aránya 3,0% volt az SSRI-kkel kezelt egypólusú depresszióban szenvedő betegeknél, és 0,9% az interperszonális pszichoterápiával kezelt betegeknél 9 hónapos követési időszak alatt, Martin és munkatársai23 gyermekeken és fiatal felnőtteken végzett vizsgálata pedig 5,4%-ot talált a 41 hetes medián követési időszak alatt. Egy nemrégiben készült metaanalízis még nagyobb, 12,5%-os mániás arányt becsült az antidepresszánsokkal kezeltek körében.1 Ezek a korábbi tanulmányokból származó becslések nagyobbak, mint a jelen vizsgálatban talált arány. Egy másik retrospektív vizsgálatban az unipoláris depresszióban szenvedő betegeknél a mánia előfordulási gyakorisága 13,1% volt egy 6 éves követési időszak alatt, ahol a mániát kialakító csoportban a bipoláris zavar családi anamnézisének gyakorisága is magasabb volt, mint azoknál, akiknél nem alakult ki mánia.24 A jelen vizsgálatban a mánia/bipoláris zavar antidepresszáns kezeléssel összefüggő HR értéke 1,11 és 1,47 között mozgott. Ez összehasonlítható a Martin és munkatársai által megállapított 2,1 és 3,9 közötti antidepresszánsokkal összefüggő mániás HR értékekkel.23 Egy másik vizsgálatban, amelyben a bipoláris alapbetegségben szenvedő betegeket antidepresszáns monoterápiával kezelték hangulatstabilizátor nélkül, a HR 2,83 volt, szemben az egyidejűleg hangulatstabilizátorral kezelt betegeknél mért 0,79-cel.25 A venlafaxin és az SSRI-k következetesen összefüggést mutattak a mániával/bipoláris zavarral a mi vizsgálatunkban. Ezek az eredmények összhangban vannak a mániának a venlafaxinnal,1 ,26-29 valamint az SSRI-kkel korábban megállapított összefüggéseivel.1 ,30-32 Lehetséges, hogy a mi vizsgálatunkban a mánia előfordulási aránya és az antidepresszáns terápiával összefüggő HR alacsonyabb volt, mint a korábbi tanulmányokban, mivel a mintát a másodlagos mentális egészségügyi szolgáltatásokhoz forduló betegekből vettük. Az egypólusú depresszióval a mentális egészségügyi szolgáltatásokhoz forduló betegek már részesülhettek antidepresszáns terápiában az alapellátásban. Továbbá előfordulhat, hogy a betegeknél már korábban kialakultak a mánia tünetei, miközben az alapellátásban antidepresszánsokkal kezelték őket, és már a bipoláris zavar megállapított diagnózisával jelentkeztek a másodlagos ellátórendszerben.

Az antidepresszánsok által kiváltott mániáról gyakrabban számoltak be bipoláris zavar megállapított diagnózisával rendelkező személyeknél, mint az egypólusú depresszióban szenvedőknél.30 Általánosságban ajánlott, hogy azoknál a betegeknél, akiknél korábban depressziós rendellenességet diagnosztizáltak, miközben mániás vagy hipomániás epizódokat tapasztalnak antidepresszáns terápia hatására, ki kell vizsgálni a bipoláris zavar fennállását. Az unipoláris depresszió és a bipoláris zavar eltérő terápiás megközelítése miatt vita alakult ki a téves diagnózisról azon unipoláris depressziós betegek esetében, akiknél később hipomániás vagy mániás epizódok jelentkeznek. A bipoláris zavar kezdeti epizódjainak körülbelül fele kezdetben depresszióval jelentkezik,4 és a depressziós tünetek általában dominálnak a betegség lefolyásában.5 ,6 Azokban az esetekben, amikor a bipoláris zavar diagnózisát már korábban megállapították, a mániás epizódok különösen a TCA-kkal és a venlafaxinnal hozhatók összefüggésbe.3 Lehetséges azonban, hogy a hipománia vagy mánia antidepresszáns kezeléssel való társulása az egypólusú depresszió diagnózisával rendelkező személyeknél inkább a bipoláris depresszió alapbetegségét tükrözi, mint az antidepresszánsok káros hatását. Folyamatos vita folyik az unipoláris és a bipoláris depresszió7 ,8 közötti nosológiai különbségtételről, valamint arról, hogy ez a két rendellenesség mennyiben különböztethető meg a mánia vagy hipománia korábbi epizódjának hiányában.8

A mögöttes diagnózistól vagy etiológiától függetlenül azonban az antidepresszáns-terápia és a mánia jelen és korábbi vizsgálatokban kimutatott összefüggése kiemeli annak fontosságát, hogy mérlegelni kell, hogy a depresszióval jelentkező egyénben fennállhat-e a mánia jövőbeli epizódjainak kockázata.33 ,34 Az antidepresszáns-terápián kívül a depresszió miatt kezelésben részesülő személyeknél a mánia vagy hipománia egyéb kockázati tényezői közé tartozik a bipoláris zavar családi előzménye, a pszichotikus tünetekkel járó depressziós epizód, a depresszió kezdetekor betöltött fiatal életkor és az antidepresszáns-rezisztencia.35 Bár vizsgálatunkban nem tudtunk adatokat szerezni a bipoláris zavar családi előzményeiről, a pszichotikus tünetek jelenlétéről vagy az antidepresszáns-rezisztenciáról, a korábbi eredményekkel összhangban a mánia/bipoláris zavar nagyobb előfordulását találtuk a 26 és 35 év közötti betegeknél.23 A jövőbeni kutatásoknak nemcsak arra kell összpontosítaniuk, hogy az antidepresszánsok mely osztályai járnak leginkább együtt a mániával, hanem az egyéb kapcsolódó tényezőkre is, hogy a klinikusok az antidepresszáns terápia felírása előtt tájékozódhassanak a depresszióban szenvedő betegeknél a mánia kockázatáról.

Vizsgálatunkban bemutatott eredmények értelmezésekor figyelembe kell venni néhány korlátozást. Eredményeink megfigyelési adatokon alapulnak, ezért nem lehet etiológiai összefüggésre következtetni az antidepresszáns-expozíció és a későbbi mánia/bipoláris zavar között. A rutinszerűen rögzített klinikai adatok használata azt is jelentette, hogy nem tudtunk adatokat szerezni olyan potenciálisan fontos tényezőkről, mint a bipoláris zavar családi előzményei, a pszichotikus tünetek jelenléte vagy az antidepresszáns terápiával szembeni rezisztencia. Eredményeink a másodlagos mentális egészségügyi szolgáltatásokban részesülő felnőttek adatain alapultak. Valószínű, hogy a vizsgálatunkba bevont betegek az alapellátásban kapták a depresszió diagnózisát és a kezdeti kezelést. Az is lehetséges, hogy a másodlagos ellátásban kezelt betegeket visszaengedték az alapellátásba, ahol a kezelésüket esetleg módosították. Vizsgálatunk nem terjedt ki azokra a betegekre, akiknél a mániás epizód a másodlagos mentálhigiénés ellátásban való kezdeti kezelés előtt vagy 16 éves koruk előtt alakult ki. Ezeket a betegeket kizártuk volna a vizsgálatból, ami a mánia/bipoláris zavar előfordulásának alulbecsléséhez vezetne. További kutatások indokoltak a 16 év alatti betegeknél rögzített klinikai adatok vizsgálatára, valamint az alapellátási szolgáltatásokból származó adatok és a másodlagos ellátási szolgáltatásokból származó adatok összekapcsolására, hogy mindkét klinikai környezetben meg lehessen állapítani az antidepresszáns terápia és a mánia közötti összefüggést. További korlátot jelentett, hogy nem álltak rendelkezésre adatok az antidepresszáns terápia időzítéséről vagy dózisáról. Lehetséges, hogy az antidepresszáns-terápia és a későbbi mánia/bipoláris zavar közötti összefüggés függött volna a kezelés dózisától és időtartamától, valamint azoknál a betegeknél, akiknél mánia alakult ki, attól, hogy az adott antidepresszánst milyen hamar adták a mánia tüneteinek megjelenése előtt. Továbbá egyes betegeknél előfordulhatott, hogy a mánia kialakulása előtt (a depresszió kezelésében mutatkozó hatékonyság hiánya miatt) különböző antidepresszánsok között váltottak. Mivel vizsgálatunkban az antidepresszáns-expozíciót a mánia kialakulása előtt határozták meg, nem lehet meghatározni, hogy a beteg mely antidepresszánsokat szedte (ha szedett egyáltalán) a mánia kialakulásakor.

A venlafaxin és a későbbi mánia/bipoláris zavar között találtunk összefüggést. Az Egyesült Királyságban a venlafaxint az unipoláris depresszió másodvonalbeli kezelésére ajánlják.20 Ezért lehetséges, hogy ezt az összefüggést összezavarja az antidepresszáns terápiával szembeni rezisztencia. Továbbá a rutinszerű klinikai feljegyzések elemzése felveti az indikáció általi zavaró hatás lehetőségét, amikor a klinikusok által alkalmazott farmakoterápia kiválasztását a valószínűsíthető előnyös vagy hátrányos hatás megítélése befolyásolja. Lehetséges, hogy a mániával összefüggő egyéb tényezők is befolyásolhatták az antidepresszáns terápia kiválasztását, és így torzíthatták eredményeinket az antidepresszáns terápia és a mánia/bipoláris zavar megfigyelt összefüggése tekintetében. Ez magyarázhatja, hogy miért nem mutattunk ki összefüggést a TCA-k és a későbbi mánia között vizsgálatunkban, annak ellenére, hogy korábbi tanulmányok erre a lehetőségre utaltak.1 Egy másik lehetséges magyarázat arra, hogy vizsgálatunkban nem volt összefüggés a TCA-k és a mánia között, az, hogy más klinikai javallatokra, például neuropátiás fájdalomra használják őket (gyakran alacsonyabb dózisban, mint a depresszió kezelésére használtakat), ami csökkenthette a mániával való összefüggésüket.36

Vizsgálatunkban csak az antidepresszáns terápia és a későbbi mánia vagy bipoláris zavar összefüggését elemeztük. A kezelési irányelvek azt javasolják, hogy az antidepresszáns monoterápiára nem reagáló betegek számára előnyös lehet az antipszichotikummal vagy hangulati stabilizátorral történő augmentáció.20 Vizsgálatunkban nem tudtunk megbízhatóan adatokat szerezni az antidepresszáns augmentációról. Lehetséges azonban, hogy az ilyen szerekkel történő augmentáció befolyásolta az antidepresszáns terápia és a mánia/bipoláris zavar kialakulásának megfigyelt összefüggését, mivel az antipszichotikumok és a hangulati stabilizátorok bizonyítottan csökkentik a mánia kialakulásának kockázatát37 , és további vizsgálatok indokoltak az antidepresszánsok augmentációjának a mánia kockázatával való összefüggésének vizsgálatára.

Ezek a korlátok ellenére az antidepresszáns-terápia és a későbbi mánia/bipoláris zavar között összefüggést mutattunk ki egy nagy klinikai adathalmaz segítségével, amely prospektívan rögzített és reprezentatív a mindennapi klinikai gyakorlatra a másodlagos mentális egészségügyi ellátásban. Eredményeink ezért általánosíthatók a depresszió miatt standard antidepresszáns terápiában részesülő emberekre, és összhangban vannak a korábbi, megfigyeléses és intervenciós kutatásokból származó tanulmányokkal. Bár eredményeink nem bizonyítják az antidepresszáns terápia és a bipoláris zavar közötti okozati összefüggést, az antidepresszáns terápia és a depresszió miatt kezelt emberek mániája közötti kapcsolat megerősíti a mánia vagy hipománia kockázati tényezőinek figyelembevételének fontosságát a depressziós epizóddal jelentkező embereknél. Eredményeink arra is rávilágítanak, hogy továbbra is szükség van jobb módszerek kidolgozására a mánia jövőbeli kockázatának előrejelzésére azoknál az embereknél, akiknek korábban nem volt bipoláris zavaruk, de depressziós epizóddal jelentkeznek.