Bevezetés

A plazmasejtes myeloma (PCM) az összes vérképzőszervi daganat 10-15%-át teszi ki. A betegség férfi túlsúlyt mutat, a diagnózis medián életkora 70 év. Klinikailag a betegek a megjelenéskor tünetmentesek vagy tünetmentesek. A tünetes betegek a végszervi károsodás jeleivel, például hiperkalcémiával, veseelégtelenséggel, vérszegénységgel és lítikus csontelváltozásokkal jelentkeznek, a szérum- és vizeletvizsgálatok pedig emelkedett M-proteinszintet mutatnak. A PCM klonális plazmasejtes infiltrátummal járó, disszeminált csontvelő érintettséget mutat. Az IgG PCM az esetek 70%-át teszi ki, amelyet az IgA követ. Bár IgD vagy IgE PCM-ről is beszámoltak, ezek az esetek ritkán fordulnak elő, a jelenlegi irodalomban kevesebb mint 50 IgE PCM-es esetről számoltak be.

Az IgE PCM-et 1967-ben írták le először, a becsült prevalenciája <0,1% az összes plazmasejtes daganat között . Az IgE PCM-ben szenvedő betegek epidemiológiája és klinikai megjelenése hasonló az egyéb myelomákban szenvedő betegekéhez. Vérszegénység, Bence-Jones-féle proteinuria és másodlagos plazmasejtes leukémiává való progresszió nagyobb gyakorisággal fordult elő IgE myelomás betegeknél .

Klinikai előzmények

Egy 78 éves férfi veseelégtelenség miatt került nefrológushoz. A rutinvérvizsgálat 12,2 kreatinint mutatott; a szérum immunfixálás szabad monoklonális lambda könnyűlánc sávot és alacsony kappa/lambda könnyűlánc arányt mutatott; a vizelet immunfixálás szintén szabad lambda könnyűlánc sávot mutatott. Az urémia súlyosbodása és a hemodialízishez szükséges arteriovenosás hozzáférés miatt felvették a kórházba. Jelentős kórtörténetében magas vérnyomás, krónikus vesebetegség, vérszegénység és prosztatarák szerepelt (radikális prosztatektómia utáni állapot). A beteg egyidejűleg súlyvesztést és fáradékonyságot észlelt. A kezdeti laboratóriumi vizsgálat normocita anémiát mutatott ki (WBC 5,1 k/uL, MCV 96,7 fl, Hgb 10,3 g/dl, trombocita 138 k/uL). A kreatinin 14,14 és a BUN 84 volt. A kalcium 8,2, az albumin 4,1 és az LDH 222 volt. A szérumfehérje-elektroforézis abnormális sávot mutatott a béta régióban; a szérum immunofixálása szabad lambda M fehérjét mutatott. A szérum kappa/lambda könnyű lánc aránya 0,12 volt (referencia tartomány 0,26-1,65). A szerológiai vizsgálatok abnormális sávot mutattak ki a béta-frakcióban a szérumfehérje-elektroforézis során és szabad lambda M fehérjét a szérum immunfixálásakor. Kvantitatív szérum immunglobulinszinteket (IgG, IgA, IgM és IgE) kaptunk (1. táblázat), ami megerősítette az IgE-lambda para-fehérje jelenlétét. Szabad lambda könnyű láncok (szabad lambda 4525) a szérumban és a vizeletben, a kappa/lambda arány 0,05 volt. A véletlenszerű vizeletfehérje 78 mg/dl, a teljes fehérje számítása szerint 404,5 mg/dl volt. A vizelet M fehérje számítása 30,34 mg/dl volt. A vizeletelektroforézis rendellenes sávot mutatott a gamma régiókban, a vizelet immunofixálása pedig monoklonális szabad lambda könnyű láncokat mutatott ki. A mellkas CT-vizsgálata számos lyticus elváltozást mutatott a bordákon és a csigolyatesteken belül, ami plazmasejtes daganatra utal; a csontvázvizsgálat többszörös lyticus elváltozást mutatott az egész csontvázon.

1. táblázat. Kvantitatív szérum immunglobulinszinteket (IgG, IgA, IgM és IgE) kaptunk, ami megerősítette az IgE-lambda para-fehérje jelenlétét.

	Eredmények (2017. július)	Referenciahatárok
IgG	1210	700-…1600 mg/dl
IgA	164	70-400
IgM	27	40-230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5.7-26.3 mg/L
Kappa	276.8	3.3-19.4 mg/L
Béta 2 mikroglobulin	33.1	0.0-2.6 mg/L
Immunoglobulin E, összes	614	0-100 NE/ml

A csontvelőbiopszia során lambda könnyűlánc-korlátozással rendelkező plazmasejtes myelomát találtak. Ezért IgE lambda PCM diagnózist állítottak fel. A kórházi felvétel során a beteg ciklofoszfamid, bortezomib és dexametazon kezelésben részesült (1. táblázat).

Csontvelőaspirátum és biopszia

Csontvelőaspirátumot és biopsziát végeztek. A csontvelőaspirátum kenete elszórt csontvelőelemeket tartalmazott, fokozottan érettnek tűnő plazmasejtekkel. A magbiopszia enyhén hipocelluláris (összességében 30-40%-os sejtszintű) csontvelőt mutatott ki interstitialis, paratrabecularis és fokálisan diffúz plazmasejtes infiltrátummal (1A. ábra). Ezek a plazmasejtek a teljes sejtszám 50%-át tették ki, és pozitivitást mutattak a CD138 (1B. ábra) és a lambda in situ hibridizációra (1C. ábra). A további immunhisztokémiai eredmények azt mutatták, hogy ezek a plazmasejtek negatívak voltak a kappa in situ hibridizáció, az IgG, IgA, IgM és IgD tekintetében (1D-H ábra).

1. ábra. A csontvelő szövettana. (A) A csontvelőbiopszián érett plazmasejtek lapjai láthatóak csomósodott kromatinnal, bőséges citoplazmával és alacsony nukleáris-citoplazma aránnyal. A plazmasejtek pozitívak voltak CD138-ra (B), lambda in situ (C) és negatívak kappa in situ-ra (D). A plazmasejtek negatívak voltak IgG (E), IgA (F), IgM (G) és IgD (H) tekintetében is. (A, H&E, eredeti nagyítás x100, B, C, D, E, F, G, H, eredeti nagyítás x 100, illetve).

Áramlási citometria

A csontvelőaspirátumon végzett négyszínű áramlási citometria nem mutatott ki megnövekedett blasztokat vagy lymphoproliferatív rendellenességet.

FISH-t végeztek a csontvelősejteken, és a sejtek 11%-a (a 4%-os laboratóriumi normál referenciatartomány felett) CCND-1-IGH fúziós pozitív hibridizációs mintázatot mutatott (1. ábra).

Diszkusszió

A myeloma egy ritka myeloma-típus, a jelentések szerint az összes myeloma körülbelül 0,01%-át teszi ki. Az első esetről 1967-ben Johansson és Bennich számolt be, azóta csak egyedi esetleírások jelentek meg az irodalomban . Bár a klinikai megjelenés hasonló a többi myelomához, a jelentések szerint a hepatosplenomegália gyakoribb, akárcsak az amyloidózis és a plazmasejtes leukémia . Az IgE myeloma klinikai lefolyása vélhetően rosszabb, mint más típusoké, A veseelégtelenség az IgE myelomában ugyanúgy előfordul, mint a myeloma más típusaiban, és szintén a rossz prognózis indikátora. Az átlagos túlélési időt Kairemo és munkatársai 1999-ben a myeloma más formáinál rövidebbnek (egy év, szemben a 30 hónappal), Morris és munkatársai 2010-ben autológ transzplantáció után 33 hónapnak mutatták ki. Hogy a terápia jelenlegi fejlődése, amely magában foglalja a proteaszóma-gátlókat, immunmodulátorokat és új szereket, jelentős javulást eredményezne-e, azt még meg kell határozni.

Minden myeloma multiplexes beteget, akinél látszólag szabad könnyűlánc van IgG vagy IgA M-protein nélkül, szűrni kell IgD és IgE jelenlétére. Az IgD és IgE immunglobulin mennyisége a szérumban nagyon alacsony lehet, és elektroforézissel nem mutatható ki. A betegek néha a nem szekretoros vagy könnyűláncú myeloma téves diagnózisát kapják,

Az első esetet 1967-ben jelentették, és máig kevesebb mint 50 esetet írtak le . Egy bejelentett esetben egy meghatározatlan jelentőségű IgE monoklonális gammopátiában szenvedő beteget 12 évig követtek, mielőtt tüneteket okozó MM alakult ki nála . Tekintettel az IgE MM ritkaságára, az ezzel az állapottal kapcsolatos ismeretek elszigetelt esetjelentésekből és néhány kis esetsorozatból származnak. Macro és munkatársai 29 publikált eset áttekintése 62 éves átlagéletkorról számolt be a diagnózis felállításakor, a férfiak enyhe túlsúlya mellett. Az IgE MM klinikai jellemzői hasonlóak az IgG MM, az IgA MM és a könnyű láncú MM, valamint az IgD MM jellemzőihez. Gyakran megfigyelhető csontfájdalom, vérszegénység, veseelégtelenség, hiperkalcémia, BJP, amyloidosis és a PCL fokozott előfordulása. A Macro és munkatársai által közölt 29 beteg medián túlélése 16 hónap volt. Bár a túlélési idő általában rövid, egy 56 éves korában IgE MM-mel diagnosztizált beteg több mint 20 évig élt, és 77 éves korában halt meg krónikus társbetegségekben.

A t(11;14)(q13;q32) jelenlétét az IgM MM, IgE MM és nem szekretoros MM betegek 83%-ánál jelentették. Ez ötször nagyobb volt, mint az IgD MM-ben szenvedő betegeknél jelentett arány. Ez a transzlokáció tehát az IgE MM egyik jellemzője. Jellemzője a CCND1 gén és az immunglobulin nehézlánc enhancer transzlokációja, ami a ciklin D1 túlzott expresszióját eredményezi. A t(11;14) PCM-hez megkülönböztetett morfológiai és immunfenotípusos jellemzőket társítottak. A bejelentett esetek akár 50%-ában kis limfocita-szerű vagy limfoplazmacitoid jellegzetességeket észleltek, ami gyakran diagnosztikai kihívást jelent, mivel ezek az entitások B-sejtes limfómát utánozhatnak. E morfológiai jellegzetességeken kívül a t(11;14) PCM-ek esetenként mind az érett B-sejtes markerek, CD19, CD20, PAX5, mind a plazmasejtes markerek, CD138 felszíni könnyűlánc-korlátozással történő expressziójáról is beszámoltak. Ezért a klinikai korreláció az immunhisztokémia által kimutatott ciklin D1 expresszióval és az IGH/CCND1 fúzió FISH vizsgálatokkal történő kimutatásával kombinálva elengedhetetlen a helyes diagnózis felállításához .

Az IgE MM értékelésének és kezelésének folyamata hasonló a többi izotípuséhoz . Az IgE MM-ben a betegségre adott válasz nyomon követése nehéz lehet a túlzott antigénszintek miatt . Hua és munkatársai a szérum Krebs von den Lungen-6 (KL-6) szintjének emelkedéséről számoltak be IgE MM-ben, és azt javasolták, hogy a KL-6-ot használják a betegség nyomon követésére.

Morris és munkatársai, akik 13 IgE MM-es betegről számoltak be, 60%-os CR arányt állapítottak meg az ASCT-t követően, szemben az IgG MM, IgA MM és könnyű láncú MM-es betegek 28%-os CR arányával. A medián PFS mindkét csoportban azonos volt. A medián OS 33 hónap volt a 13 IgE MM-es betegnél, szemben a közös myeloma típusok 62 hónapos medián OS-ével.

Következtetés

Az IgD MM és az IgE MM a myeloma nem gyakori változatai. Klinikai jellemzőik hasonlóak a többi izotípuséhoz, de úgy tűnik, hogy az IgD MM-ben az amyloidózis és az EMD, az IgE MM-ben pedig a PCL gyakoribb. Ha felmerül a myeloma diagnózisának gyanúja, és a szérumban vagy vizeletben csak monoklonális könnyűláncot mutatnak ki, a beteget az IgD és IgE monoklonális fehérje jelenlétére kell szűrni. Az IgD és IgE t(11;14) PCM-ek egyedi morfológiai és immunfenotípusos jellemzői további FISH-vizsgálatokat tehetnek szükségessé, és nagymértékben függhetnek a klinikai megjelenéstől ahhoz, hogy e betegek esetében pontos diagnózist lehessen felállítani. Bár a kemoterápiára és az ASCT-re adott válasz kielégítő, az OS rövidebb. Az IgD MM-ről és IgE MM-ről közölt adatok többségéről azonban még azelőtt számoltak be, hogy az ebben a környezetben jelenleg alkalmazott új szerek (talidomid, bortezomib és lenalidomid) rendelkezésre álltak volna. Az IgD MM-ben szenvedő betegek kezelésre adott válasza hasonló a többi myeloma izotípusban szenvedő betegekéhez; a túlélési idő azonban általában rövidebb, mint a közönséges myelomában szenvedő betegeké. Az új terápia és az autológ transzplantáció jelenlegi korszakában a jelentett túlélés javult azoknál az IgD MM-es betegeknél, akik ASCT-n estek át, azokhoz képest, akik nem részesültek ASCT-ben. További vizsgálatokra van szükség a ritka myelomák biológiájának jobb megértéséhez és a betegek kimenetelének további javításához.

Tudomásunk szerint betegünk az első IgE myelomás beteg, aki hemodialízis mellett ESRD-ben szenved. Bár a beteg IgE- és béta-2-mikroglobulin-szintje a kombinált kemoterápia hatására csökkent, vesefunkciója nem javult. Hogy ennek oka más etiológia vagy egyszerűen a myeloma veseelégtelenségének irreverzibilitása volt-e, nem tudtuk megállapítani.

1. Ke Li, Grace K, Min Y, Elizabeth B, Michael K, et al. (2012) A rare and unique case of aggressive IgE-k plasma cell myeloma in a 28-year-old woman presented initially as an orbital mass. Human Pathology 43: 2376-2384.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (2001) World Health Organization classification of tumours. A vérképző- és nyirokszövetek daganatainak patológiája és genetikája. IARC Press, Lyon, pp: 142-148.
3. Chiu W, Pullon H, Woon ST, Oei P, The R, et al. (2010) IgE-típusú myeloma multiplex késői IgA2 kappa és plazmasejtes leukémia kialakulásával. Pathology 42: 82-84.
4. Macro M, André I, Comby E, Chèze S, Chapon F, et al. (1999) IgE multiplex myeloma. Leuk Lymphoma 32: 597-603.
5. Gamundí GE, Morandeira RF, Clapés PV (2016) IgE multiplex myeloma: egy új esetről szóló beszámoló. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 55: e37-e40.
6. Alexander RL Jr, Roodman ST, Petruska PJ, Tsai CC, Janney CG (1992) A new case of IgE myeloma. Clin Chem 38: 2328-2332.
7. Lorsbach, Robert B, Eric DH, Ahmet D, Falko F (2011) Plasma cell myeloma and related neoplasms. Am J Clin Pathol 136: 168-182.
8. Pandey, Shivlal, Kyle, Robert A (2013) Unusual Myelomas: IgD és IgD variánsok áttekintése. Oncology (Williston Park) 27: 798-803.
9. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L (2003) Translocation t(11;14)(q13; q32) is the hallmark of IgM, IgE, and nonsecretory multiple myeloma variants. Blood 101: 1570-1571.
10. Macro M (1999) IgE Multiple Myeloma. Leukemia and Lymphoma 32: 597-603.
11. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I (1997) IgE lambda monoklonális gammopátia és amyloidosis. Int Arch Allergy Immunol 112: 415-421.
12. Johansson SG, Bennich H (1967) Immunológiai vizsgálatok an atípusos (myeloma) immunglobulin. Immunology 4: 381-394.
13. Richardson, Paul G (2013) IgD and IgD Variants of Myeloma: Értékes meglátások és terápiás lehetőségek. Oncology (Williston Park) 27: 803-804.
14. Curly M, Mary D, Jane A, Simona I, Anjavan B, et al. (2010) Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica 95: 2126-2133.