BEVEZETÉS

Myonecrosisról (gázgangréna) szóló leírások már a középkor óta szerepelnek a történelemben. Bottini 1871-ben egyértelműen ki tudta mutatni a betegség bakteriális eredetét, azonban a kórokozó szervezetet nem tudta izolálni (Bottini, 1871). Az első ilyen organizmust 1877-ben Pasteur és Joubert azonosította, és a Vibrion septique nevet adta neki (Pasteur és Joubert, 1877). Ez a ma már Clostridium septicum néven ismert organizmus egyike annak a hat hisztotoxikus clostridiumnak, amelyek képesek gázgangrénát (clostridium myonecrosis) kiváltani az emberben (MacLennan, 1962). Míg a legtöbb hisztotoxikus clostridium elsősorban a seb vagy sérülés spórákkal vagy vegetatív sejtekkel való szennyeződése után okoz üszkösödést, a C. septicum a nem traumás gázgangréna és nekrotizáló enterocolitis egyik fő okozója olyan egyéneknél, akik vastagbélrákban, neutropeniában, cukorbetegségben, leukémiában és különböző egyéb hajlamosító állapotokban szenvednek. Mivel a betegség kialakulásához nincs szükség külső traumára, úgy gondolják, hogy a fertőzés endogén forrásból, feltehetően a vastagbélből ered.

A C. septicum különböző toxinokat és virulenciafaktorokat dolgoz ki, amelyek valószínűleg hozzájárulnak a betegség kialakulásához. Ezek közül az elsőt 1944-ben Bernheimer fedezte fel és tisztította meg részben, és az alfa-toxin (AT) nevet kapta (Bernheimer, 1944). Míg a C. septicum letális és hemolitikus aktivitását Bernheimer együttesen tisztította, azt a tényt, hogy az AT mindkét aktivitásért felelős, csak közel 50 évvel később, Ballard által homogenitásig tisztított AT megerősítette (Ballard és mtsai., 1992). Az AT-t a C. septicum szekretálja, és a II. típusú szekretált fehérje tipikus szerkezetét mutatja egy 31-residue amino-terminális jelző peptid jelével. A szekretált AT tömege 46 550 D, és inaktív protoxinként termelődik. Amint azt alább ismertetjük, az AT aktiválásához egy 45 aminosavból álló aminoterminális propeptid hasítására van szükség. Az AT az egyetlen C. septicum által szekretált halálos faktor, amelynek bejelentett LD50 értéke 10 μg kg-1 egerekben (Ballard és mtsai., 1992). Tisztított AT beadása után az egerek sokkot kapnak és meghalnak, ugyanezt a lefolyást látjuk a nem traumás gázgangrénában szenvedő humán betegeknél (Ballard és mtsai., 1992). Úgy tűnik tehát, hogy az AT a C. septicum nem traumás gázgangrénája során fellépő sokkszerű tünetek fő okozója.

Bár számos klostridiumfaj termel toxinokat, az AT eddig egyedülálló a klostridiumok között. Az AT-ről azt gondolták, hogy hasonlóságot mutat a C. chauvei és a C. histolyicum toxinjaival; azonban ezen organizmusok egyike sem termel olyan toxint, amely keresztreaktív lenne az AT elleni antitestekkel (Ballard és mtsai., 1992). Az AT egy pórusképző toxin, amely öt-hét monomerből álló homo-oligomer komplexeket képez a sejtmembránokon. Ezáltal hatásában hasonlít számos nem-klostridiumos bakteriális toxinhoz, beleértve a Staphylococcus aureus alfa hemolizint (Gouaux et al., 1997), a Pseudomonas aeruginosa citotoxinját (Xiong et al., 1994), a lépfene-toxin védő antigén komponense (Benson és mtsai., 1998), a brazil Enterolobium contortisiliquumból származó enterolobin (Fontes és mtsai., 1997) és az Aeromonas hydrophilából származó aerolysin (Howard és Buckley, 1985). Az AT elsődleges szerkezete (Imagawa et al., 1994; Ballard et al., 1995) feltűnő szekvencia-hasonlóságot mutatott az aeroliszinnel (72% hasonlóság, 27% azonosság) (Ballard et al., 1995).

Az elsődleges szerkezetének és az aeroliszinnel való funkcionális jellemzőjének hasonlósága alapján az AT most az aeroliszinszerű citolitikus toxinok kis és szokatlan osztályába tartozik. Az aerolysinszerű citolitikus toxinok családja újszerű az összes pórusképző toxincsalád között, mivel egy Gram-pozitív baktériumból (AT a C. septicumból), egy Gram-negatív baktériumból (aerolysin az Aeromonas hydrophilából) és egy eukarióta szervezetből (enterolobin a brazil fa magjából. contortisiliquum) származó tagokat tartalmaz. Továbbá a C. perfringens epsilon toxin kristályszerkezetének közelmúltbeli megoldása azt sugallja, hogy ez a toxincsalád legújabb tagja (Cole és mtsai., 2004; e kötet 35. fejezete). A mai napig ez a toxincsalád a pórusképző toxinok filogenetikailag legváltozatosabb családja. E család tagjai nagyfokú szekvencia-hasonlóságot mutatnak az aeroliszinnel (27% az AT-vel, 36% az enterolobinnal); azonban az AT és az enterolobin vagy az epsilon-toxin között nincs jelentős szekvencia-homológia. Az AT és az aeroliszin közötti szerkezeti és funkcionális hasonlóságok fontos forrást jelentenek e toxincsalád szerkezetének és mechanizmusának tanulmányozásához.