Mu opioid receptorok egy agyi régióban hozzájárulnak a naloxon-verzióhoz
Ez a vizsgálat megállapította, hogy:
- A medialis habenulában lévő mu-opioid receptorok hiánya miatt genetikailag módosított egerek kevésbé voltak érzékenyek az opioid antagonista naloxon kellemetlen hatásaira, és kevesebb naloxon által kiváltott elvonási tünetet mutattak.
- A módosított egerek továbbra is a morfium normális mozgásszervi, fájdalomcsillapító és jutalmazó hatásait tapasztalták.
A mu-opioid receptorok (MOR) közismerten közvetítik az opioidok kellemes és megerősítő hatásait. Egy NIDA által támogatott tanulmány, amelyet Dr. Laura-Joy Boulos, a McGill Egyetem Douglas Kutatóközpontjának munkatársa és kollégái végeztek, nemrégiben megállapította, hogy az agy “averzióközpontjában”, a medialis habenulában található bizonyos sejteken található MOR-ok a kellemetlen vagy averzív hatásokat is szabályozhatják. A kutatók kimutatták, hogy ezek a MOR-ok felelősek az opioid-antagonista naloxon által kiváltott viselkedésekért és elvonási tünetekért.
“Ez egy nagyon új szerep a MOR-nak, amely klasszikusan jutalomtermelő receptorként ismert a mezolimbikus hálózatok szintjén a dopamin neuronok gátlásának megszüntetése révén” – magyarázza a tanulmány vezető kutatója, Dr. Brigitte Kieffer. “Adataink azt mutatják, hogy ez a receptor egy másik, a habenulát érintő agyi áramkör szintjén is korlátozná az averziót, ami arra utal, hogy a MOR nemcsak “jutalmazáspárti”, hanem “averzióellenes” is” – teszi hozzá.”
A mediális habenula egy olyan agyi régió, amely központi szerepet játszik a kellemetlen élmények feldolgozásában. Ugyanakkor ez a régió rendelkezik az agyban a legnagyobb sűrűségű MOR-okkal is, amelyek általában a jutalommal kapcsolatos jeleket dolgozzák fel. Annak vizsgálatára, hogy a MOR-ok részt vesznek-e az averzió feldolgozásában is, a kutatócsoport egerekben célzott genetikai manipulációval törölte a MOR-okat a neuronok egy olyan alcsoportjából, amely főként a medialis habenulában található. Az összes többi agyi régióban a MOR expressziója érintetlen maradt. Ezt követően mind a módosított egereket, mind a kontrollként szolgáló, az egész agyban normálisan MOR-okat expresszáló egereket morfinnal és/vagy annak antagonistájával, a naloxonnal kezelték, és elemezték a két gyógyszerre adott válaszaikat.
A módosított egerekben a morfinnak ugyanolyan viselkedési és fájdalomcsillapító hatása volt, mint a kontrollcsoportban, és minden állatnál tapasztalták a morfium jutalmazó hatását (lásd az 1. ábrát). A naloxonra adott válaszok azonban különböztek a két csoport között. A kontrollcsoporttal ellentétben a medial habenulában lévő MOR-okat nélkülöző egerek már nem kerülték el azt a helyet, ahol naloxont kaptak (ez a naloxon averzív hatásának mérőszáma). Ezenkívül a morfiumfüggő módosított egerek a naloxon okozta elvonás kevesebb fizikai jelét mutatták (lásd a 2. ábrát). Dr. Kieffer elmagyarázza: “Ez azt jelenti, hogy a naloxon averzív hatásának nagy része az agyban a habenulában lévő MOR-ok szintjén zajlik.”
De pontosan hogyan járulnak hozzá a MOR-ok a medialis habenulában a jutalmazó és averzív hatások kölcsönhatásához? A különböző agyi régiók értéket tulajdonítanak a környezeti ingereknek azáltal, hogy meghatározzák, hogy az ingerek jutalmazóak-e és közeledni kell-e hozzájuk, vagy pedig aversívek és kerülendőek. Ezek közül a medialis habenula kódolja az averzív élményeket. A kutatók azt is tudják, hogy általános szabályként a MOR aktiválása gátolja a neuronális aktivitást. Dr. Kieffer és csapata ezért azt feltételezte, hogy a habenulában lévő MOR-ok általában gátolják a habenularis neuronok aktivitását, a lehető legkevésbé inaktívan tartva ezt az agyi struktúrát. Ez korlátozná az averziót vagy az averzív állapotokat (lásd a 3. ábrát).
Noha egyértelmű különbségek vannak az egerek és az emberek agya között, az emberi habenula köztudottan befolyásolja a kábítószer-függőséget. Ezért e tanulmány eredményei hatással lehetnek az emberekben is a naloxon által kiváltott averzióra.
Ezt a tanulmányt a NIDA DA005010-es pályázata támogatta.
Az 1. ábra képaláírása és szöveges leírása
Képaláírás – (Fent) A morfium fájdalomcsillapító hatásának mérésére a kutatók azt mérték, hogy az állatok mennyi ideig hagyják meleg vízben a farkukat, mielőtt kivonják azt morfiumkezeléssel és anélkül. (Alul) A morfium jutalmazó hatásának meghatározásához kiszámították a kondicionált helypreferencia (CPP) pontszámát, amely azt tükrözi, hogy az állatok mennyivel több időt töltöttek azon a területen, ahol korábban morfiumot kaptak. Mindkét mérés esetében nem volt szignifikáns különbség a habenuláris MOR-okkal rendelkező és a habenuláris MOR-ok nélküli egerek között
Szöveges leírás – A két grafikon a medialis habenulában lévő MOR-oknak a morfium fájdalomcsillapító és jutalmazó hatásainak közvetítésében játszott szerepét szemlélteti. A szürke görbék és a sávok intakt MOR-okkal rendelkező kontroll egereket jelölnek; a kék görbék olyan egereket jelölnek, amelyeknél nincsenek MOR-ok a habenulában. (Felső) A vonalas grafikon a morfium és a sóoldat fájdalomcsillapító hatását mutatja olyan egereknél, amelyeknek van MOR-juk a habenulában, illetve amelyeknek nincs MOR-juk a habenulában, az idő múlásával. Az állatokat sóoldattal (nyitott szimbólumok) vagy morfinnal (zárt szimbólumok) kezelték A vízszintes x-tengely a kezelés napjait mutatja 1-től 5-ig; a függőleges y-tengely a fájdalomcsillapítást mutatja, azt az időt kifejezve, amely után az egerek kihúzták a farkukat a meleg vízből 0 és 10 másodperc között. A sóoldattal kezelt, MOR-ral vagy anélkül kezelt egerek esetében a farok visszahúzásáig eltelt idő minden napon körülbelül 2 másodperc volt. A morfinnal kezelt kontroll egerek az 1. napon körülbelül 10 másodperc, a 2. és 3. napon körülbelül 9 másodperc, a 4. napon körülbelül 5,5 másodperc, az 5. napon pedig körülbelül 3 másodperc után húzták vissza a farkukat. Hasonlóképpen, a MOR-ok nélkül morfiummal kezelt egerek az 1. napon körülbelül 7,5 másodperc után, a 2. napon körülbelül 8 másodperc után, a 3. napon körülbelül 2,5 másodperc után, a 4. napon körülbelül 4,5 másodperc után és az 5. napon körülbelül 3 másodperc után húzták vissza a farkukat. (Alul) A morfium jutalmazó hatását egy kondicionált helypreferencia (CPP) pontszám segítségével határozták meg, amely azt tükrözi, hogy az állatok mennyi időt töltöttek többet azon a területen, ahol korábban morfiumot kaptak. A függőleges y-tengely a CPP-pontszámot mutatja egy 0-tól 30-ig terjedő skálán. A sóoldattal kezelt kontroll egereknél (bal oldali oszlop) a CPP-pontszám körülbelül 1 volt, a morfiummal kezelt kontroll egereknél (balról a második oszlop) körülbelül 24, a sóoldattal kezelt, MOR-t nem tartalmazó egereknél (jobbról a második oszlop) körülbelül 4, a morfiummal kezelt, MOR-t nem tartalmazó egereknél (jobb oldali oszlop) pedig körülbelül 22 volt.
^ Vissza a tetejére
Caption and text description of Figure 2
Caption – (Top) A naloxon averzív hatásainak meghatározásához a kutatók kiszámították a kondicionált helytől való idegenkedés (CPA) pontszámát, amely azt tükrözi, hogy a morfium-naiv és a morfiumfüggő állatok mennyivel kevesebb időt töltöttek olyan területen, ahol korábban naloxont kaptak. Mind a naiv, mind a morfiumfüggő egerek esetében a MOR-okat nélkülöző állatok averziója jelentősen csökkent a kontroll állatokhoz képest. (Alul) A naloxon által kiváltott elvonás súlyosságát egy globális pontszámmal határoztuk meg, amely számos elvonási tünetet tartalmazott. A habenularis MOR-okat nélkülöző állatok szignifikánsan alacsonyabb globális alacsonyabb elvonási pontszámot értek el (azaz kevesebb elvonási tünetet mutattak), mint a kontroll állatok.
Text Leírás – A két ábra a medialis habenulában lévő MOR-oknak a naloxonnal szembeni averzió és a naloxon által kiváltott elvonási hatások közvetítésében játszott szerepét szemlélteti. A szürke görbék és a sávok intakt MOR-okkal rendelkező kontroll egereket, a kék görbék olyan egereket jelölnek, amelyekben nincsenek MOR-ok a habenulában. (Felső) A sávdiagram a MOR-státusz és a naloxon averzív hatásai közötti kapcsolatot mutatja, amelyet a kondicionált helytől való idegenkedés (CPA) pontszámával határoztunk meg, amely azt tükrözi, hogy az állatok mennyivel kevesebb időt töltöttek azon a területen, ahol korábban naloxont kaptak. A függőleges y-tengely a CPA-pontszámot mutatja egy +10-től -40-ig terjedő skálán. A morfium-naiv kontroll egereknél (bal oldali sáv) a CPA-pontszám a 10 mg/kg naloxonnal történő kezelés után körülbelül -35 volt, a morfium-naiv egereknél pedig a habenulában lévő MOR-ok nélkül (balról a második sáv) körülbelül -10 volt. A morfiumfüggő kontroll egereknél (jobbról a második sáv) a 25 mg/kg naloxonnal történő kezelés után a CPA-pontszám körülbelül -30 volt, és a morfiumfüggő, a habenulában MOR-okat nem tartalmazó egereknél (jobb oldali sáv) körülbelül -15 volt. (Alul) A vonalas grafikon a MOR-státusz és a naloxon által kiváltott elvonás közötti kapcsolatot mutatja. A vízszintes x-tengely a naloxon beadása utáni időt mutatja percekben 0 és 20 között; a függőleges y-tengely az elvonás súlyosságát mutatja, globális elvonási pontszámként kifejezve egy 0 és 30 közötti skálán. A kontroll egerek esetében a globális elvonási pontszám 0 perc után körülbelül 6, 5 perc után körülbelül 19, 10 perc után körülbelül 22, 15 perc után körülbelül 16 és 20 perc után körülbelül 16 volt. A habenulában lévő MOR-ok nélküli egereknél a globális elvonási pontszám 0 percnél körülbelül 7, 5 percnél körülbelül 13, 10 percnél körülbelül 15, 15 és 20 percnél körülbelül 13 volt.
^ Vissza a tetejére
A 3. ábra szöveges leírása
Az ábra egy javasolt modellt mutat arra vonatkozóan, hogy a medialis habenulában lévő MOR-ok hogyan szabályozzák a naloxon averzív és elvonást kiváltó hatását. A nagy narancssárga oválisok a medialis habenulát ábrázolják. A kör alakú kivágással ellátott szürke alakzatok a MOR-okat, a kék körök az opioidokat, a zöld körök pedig a naloxont ábrázolják. A lefelé mutató kék nyilak a medialis habenulában zajló események hatását mutatják az averzióra és az elvonási tünetekre, a nyilak szélessége az averzió/elvonási tünetek súlyosságát tükrözi. A bal oldali panel a normál helyzetet szemlélteti, amikor az opioidok kötődnek a MOR-okhoz és aktiválják azokat. Ez gátolja a neuronális aktivitást a medialis habenulában, ami csökkent averziót eredményez. A középső panel a naloxon hatását szemlélteti. A naloxon kötődik a MOR-hoz, kiszorítva az opioidokat. Ez inaktiválja a MOR-t és fenntartja a neuronális aktivitást a medialis habenulában, ami magas averziót és elvonási tüneteket eredményez. A jobb oldali panel azt a hatást szemlélteti, amikor a sejtekből hiányzik a MOR. A naloxon és az opioidok nem tudnak kötődni, és a naloxon nem tudja kiváltani averzív hatásait. Ez kisebb averziót és kevesebb elvonási tünetet eredményez.
^ Vissza a tetejére