BEVEZETÉS

A vénás tromboembólia (VTE) olyan betegségállapotokra utal, amelyek mind a mélyvénás trombózist (DVT), mind a tüdőembóliát (PE) magukban foglalják.

Számos klinikai társaság készített hivatalos irányelveket a DVT és a PE diagnózisára. Ezen kívül a CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) rendelkezik a vénás tromboembólia kizárására vonatkozó irányelvvel .

Az irányelvek mindegyike egyetért abban, hogy a VTE diagnózisa a kellően kis valószínűségű VTE-vel rendelkező betegek esetében a vizsgálat előtti valószínűségen és a D-dimer vizsgálaton alapulhat:

• Negatív D-dimer eredmény – A beteg kizárása
• Pozitív D-dimer eredmény – Képalkotó vizsgálat elvégzése a megerősítő diagnózis érdekében

Noha a VTE diagnózisára vonatkozó valamennyi nemzetközi és helyi irányelv egyetért abban, hogy a kellően alacsony elővizsgálati valószínűségű betegeknél , a D-dimer vizsgálat használható a VTE kizárására, és hogy a nagy elővizsgálati valószínűségű betegeknél vagy azonnal megerősítő képalkotó vizsgálatot kell végezni, és ha ez nem lehetséges, akkor azonnal kezelni kell őket, ezekben az iránymutatásokban nincs kifejezett magyarázat arra, hogy a D-dimer miért nem használható a VTE kizárására a nagy elővizsgálati valószínűségű betegeknél.

Ez az írás elmagyarázza és grafikusan illusztrálja, hogy a D-dimer miért nem használható a VTE kizárására a nagy elővizsgálati valószínűségű betegeknél.

A vizsgálat előtti valószínűség, más néven klinikai valószínűségi pontszám, annak a valószínűsége, hogy egy személynek egy adott betegsége/állapota van, mielőtt bármilyen vizsgálati eredményt kapnánk. Az elővizsgálati valószínűség nagy embercsoportok (például egy ország lakossága) esetében megegyezik a betegség prevalenciájával az adott csoportban.

A diagnosztikai protokoll folyamatábrája úgy nézhet ki, mint az 1. ábra.

1. ÁBRA: A mélyvénás trombózis (DVT) vagy tüdőembólia (PE) diagnózisának folyamatábrája

A vizsgálat előtti meghatározás klinikai információkon és algoritmusokon alapul. Számos pontozási sablon áll rendelkezésre, mint például a Wells-pontszám és a Genfi pontszám. Az eredeti pontozás három szintet tartalmazott: “alacsony”, “közepes” vagy “magas” valószínűség. A pontozás egyszerűsödött, és két szintet tartalmaz: “

A “magas”, “DVT valószínű” vagy “PE valószínű” elővizsgálati valószínűségű betegeket vagy azonnal megerősítő képalkotó vizsgálatban kell részesíteni, és ha ez nem lehetséges, akkor azonnal kezelni kell őket.

A “alacsony”, “közepes”, “DVT nem valószínű” vagy “PE nem valószínű” valószínűségű betegeket D-dimerrel kell vizsgálni. A negatív D-dimer eredmény azt jelenti, hogy a DVT vagy PE kizárható. A pozitív D-dimer eredmény azt jelenti, hogy a betegnek további képalkotó vizsgálaton kell átesnie annak megállapítása érdekében, hogy van-e DVT-je vagy PE-je. A D-dimer vizsgálat fő célja tehát a kizárás. A kizárásra használt tesztnek magas negatív prediktív értékkel kell rendelkeznie, hogy biztosak lehessünk abban, hogy az általunk kizárt betegek nem betegek.

A PREVALENCIA HATÁSA A NEGATÍV PREDIKTÍV ÉRTÉKRE

A teszt prediktív értéke azoknak az eseteknek a százalékában kifejezett mérték, amikor az érték (pozitív vagy negatív) a valódi érték, azaz.azaz a pozitív teszttel rendelkezők százalékos aránya, akik valóban betegek, a pozitív prediktív érték (PPV), a negatív teszttel rendelkezők százalékos aránya, akik nem betegek, a negatív prediktív érték (NPV).

A prediktív értékek a teszt érzékenységétől és specificitásától függnek. Ugyanakkor a prevalencia, azaz a betegeknek a vizsgált populációban lévő hányada is erősen befolyásolja a prediktív értékeket.

FIG. 2. ábra: Prediktív értékek a prevalencia függvényében. A vizsgálat érzékenysége = 90 %, specificitása = 90 %.

Amint a 2. ábrán látható, az NPV a betegség prevalenciájának növekedésével csökken, a PPV pedig a betegség prevalenciájának növekedésével nő. Hogy megértsük, miért van ez így, tekintsünk két populációt:

• A populációban senki sem beteg (prevalencia = 0 %). Ha a populációban csak egészséges személyek vannak, minden negatív eredmény igaz negatív eredmény, és az NPV 100 %.
  Minden pozitív eredmény hamis pozitív eredmény, és a PPV 0 %.

• Egy populációban mindenki beteg (prevalencia = 100 %). Ha a populációban csak betegek vannak, minden negatív eredmény hamis negatív eredmény, és az NPV 0 %.
  Minden pozitív eredmény igaz pozitív eredmény, és a PPV 100 %.

Így láthatjuk, hogy a betegség előfordulása befolyásolja a PPV-t az igaz-pozitív és a hamis-pozitív arányok befolyásolásával, az NPV-t pedig az igaz-negatív és a hamis-negatív arányok befolyásolásával.

Mivel a D-dimer teszt esetében a negatív prediktív érték a fő szempont, a következőkben erre fogok összpontosítani.

MERT A D-DIMER TESZTET CSAK AZOKBAN A BETEGEKBEN KELL HASZNÁLNI, AMELYEK LEGALACSONYABB/MODERÁTUS/ALKALMAS PRETEST PROBABILITÁSÁVAL RENDELKEZNEK

A vizsgálat érzékenysége erősen befolyásolja a negatív prediktív értéket. Ennek oka, hogy az érzékenység csökkentése elsősorban a hamis negatív eredmények számának növekedését jelenti; lásd a 3. ábrát.

3. ÁBRA: Az érzékenység hatása a negatív prediktív értékre. Assay specificity = 50 %.

A specificitás hatása a negatív prediktív értékre minimális, mivel a specificitás csökkentése elsősorban a hamis pozitív eredmények számának növekedését jelenti; lásd a 4. ábrát.

4. ábra: A specificitás hatása a negatív prediktív értékre. A vizsgálat érzékenysége = 95 %.

A DVT és PE diagnosztizálására vonatkozó irányelvekben a diagnózisban használható D-dimer-teszteket a következő csoportokba sorolják :

• Nagyon érzékeny tesztek. Diagnosztikai érzékenység ≥ 95 %.
  Az “alacsony”, “közepes”, “DVT valószínűtlen” vagy “PE valószínűtlen” előzetes vizsgálati valószínűségű betegeknél a DVT vagy PE kizárására használható.

• Mérsékelten érzékeny tesztek. Diagnosztikai érzékenység Használható a DVT vagy PE kizárására az “alacsony”, “DVT valószínűtlen” vagy “PE valószínűtlen” előzetes vizsgálati valószínűségű betegeknél.

A teljes vér agglutinációval végzett D-dimer point-of-care vizsgálatok ~85%-os érzékenységűek, míg az ELISA vizsgálatok ~95%-os érzékenységűek. A specifitások nagymértékben eltérnek a D-dimer-mérések között, de jellemzően 30-70 % között mozognak. Ezért a következőkben az NPV-t hasonlítjuk össze a prevalencia függvényében két hipotetikus vizsgálat esetében, amelyeket Assay95-nek és Assay85-nek fogunk nevezni:

• Assay95
  • Szenzitivitás 95 % (az alsó érzékenységi határ a nagy érzékenységű csoportban a D-dimer assay)
  • Specificity 50 %
• Assay85
  • Szenzitivitás 85 % (a D-dimer assay-k közepes érzékenységű csoportjának tipikus érzékenysége)
  • Specificity 50 %.

Most, miért nem szabad a D-dimer teszteket a vénás tromboembólia kizárására használni a “magas” előzetes vizsgálati valószínűségű betegeknél? Ennek megértéséhez fel kell ismernünk, hogy mit mond a negatív prediktív érték.

Ha az NPV 95 %, akkor tudjuk, hogy a negatív eredmény esetén az esetek 95 %-ában a beteg nem beteg. Akkor azt is tudjuk, hogy az esetek 5 %-ában, amikor negatív eredményt kapunk, a beteg valóban beteg.

Ha mindenkit elutasítunk negatív eredménnyel, és az NPV 95 %, akkor a negatív eredmény alapján elutasítottak 5 %-a beteg lesz. A mi esetünkben, ahol vénás tromboembóliára gyanús betegekről beszélünk, a téves diagnózis következményei súlyosak lehetnek, beleértve a halálos tüdőembóliát is.

Mi az elfogadható NPV? Lehetőleg 100%-os legyen, de ez nem mindig lehetséges. Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) különböző szintű engedélyt ír elő a D-dimer-mérésekhez, attól függően, hogy az állítás a “VTE diagnózisának segítésére” vagy a “VTE kizárására” vonatkozik.

Az NPV tekintetében azonban az FDA követelménye mindkét állítás esetében azonos: NPV ≥ 97 %. Ha ez a követelmény teljesül, akkor a negatív D-dimer eredmény alapján elutasítottak legfeljebb 3 %-a lesz beteg.

Az American College of Chest Physicians DVT diagnosztizálására vonatkozó iránymutatása szerint a DVT prevalenciája az “alacsony”-preteszt valószínűségű csoportban ~5,0 %, a “közepes”-preteszt valószínűségű csoportban ~17 % és a “magas”-preteszt valószínűségű csoportban ~53 %.

A tüdőembóliás betegek diagnózisáról, rizikóstratifikációjáról és kezeléséről szóló spanyol nemzeti konszenzusdokumentum becslése szerint a PE prevalenciája az “alacsony”-preszt-valószínűségű csoportban ~10%, a “közepes”-preszt-valószínűségű csoportban ~25% és a “magas”-preszt-valószínűségű csoportban >60%.

A “DVT valószínűtlen” elővizsgálati valószínűség prevalenciája ~6 %, a “PE valószínűtlen” elővizsgálati valószínűség prevalenciája pedig ~12 % .

Ez azt jelenti, hogy a “valószínűtlen” elővizsgálati valószínűségű csoportok NPV-je meglehetősen hasonló lesz a megfelelő “alacsony” elővizsgálati valószínűségű csoportok NPV-jéhez (prevalencia ~5 %, illetve ~10 %), ezért nem foglalkozunk velük külön.

Ha a becsült prevalenciát használjuk a két hipotetikus D-dimer vizsgálatunk NPV-jének kiszámításához, az I. táblázatban felsorolt NPV-ket kapjuk.

Ha összehasonlítjuk az értékeket az FDA követelményével, miszerint az NPV ≥ 97 %, akkor azt látjuk, hogy ez a követelmény csak az Assay95 esetében teljesül az “alacsony”- és a “közepes”-preszt valószínűségű csoportok esetében. Az Assay85 esetében csak az “alacsony”-preszt-valószínűségű csoportok esetében teljesül.

Egyik tesztnek sincs elég magas NPV-je ahhoz, hogy a “magas”-preszt-valószínűségű csoportok esetében kizárásra lehessen használni. Ha a “magas” -preszt-valószínűségű csoportokban használnánk őket, akkor a legrosszabb esetben a 85. próbát használnánk a “magas” -preszt-valószínűségű PE betegek kizárására. Ebben az esetben az elutasítottak 31%-a valóban beteg lenne, és a halálos kórkép magas kockázatának lenne kitéve. Ez azért van így, mert az NPV 69 %.

Ez azt jelenti, hogy amikor negatív D-dimer eredményű betegeket utasítunk el, 69 %-uk nem lesz beteg, de a fennmaradó 31 % beteg lesz.

			Pretest valószínűség
Betegségi állapot	Assay		Érzékenység*	“Alacsony”	“Mérsékelt”	“Magas”
				Negatív prediktív érték, %
DVT	Assay95	95 %	100	98	90	90
	Assay85	85 %	98	94	75
PE	Assay95	95 %	99	97	87
	Assay85	85 %	97	91	69

TABL: Negatív prediktív értékek a különböző elővizsgálati valószínűségi csoportok, valamint a DVT és PE esetében
*Specifikusság = 50 %

Az I. táblázat adatait grafikusan az 5. és 6. ábra szemlélteti; lásd alább.

5. ábra: Negatív prediktív értékek a prevalencia függvényében. A DVT prevalenciája az “alacsony”-, “közepes”- és “magas”- előzetes tesztelési valószínűségű csoportok esetében látható.

6. ábra: Negatív prediktív értékek a prevalencia függvényében. A PE prevalenciája az “alacsony”-, “közepes”- és “magas”- elővizsgálati valószínűségű csoportok esetében látható.

Az 5. ábráról és az 5. ábráról. 6. ábrából látható, hogy a legalacsonyabb érzékenységű Assay85 csak olyan populációkban használható, ahol a DVT vagy PE előfordulása nagyon alacsony, ami megfelel az “alacsony”-preteszt-valószínűségű csoportok prevalenciájának, míg a magas érzékenységű Assay95 szélesebb prevalenciatartományban használható, ami megfelel az “alacsony”- és “közepes”-preteszt-valószínűségű csoportok prevalenciájának.