Aparna Schweitzer a, Manas K Akmatov a & Gérard Krause a

a. Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), Inhoffenstraße 7, Braunschweig 38124, Németország.

Correspondence to Aparna Schweitzer (email: ).

(Beküldve: 2016. június 09. – A felülvizsgált változat beérkezett: 2016. október 25. – Elfogadva: 2016. november 28. – Online közzététel: 2017. január 26.)

Bulletin of the World Health Organization 2017;95:199-209G. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.16.178822

Bevezetés

A krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés továbbra is jelentősen hozzájárul a betegségek globális terhéhez.1,2 A krónikus HBV kialakulásának kockázata fordítottan arányos a fertőzés megszerzésének életkorával.3,4 A HBV átvitelének megelőzésére a leghatékonyabb intézkedés a védőoltás.5,6 2014-ben az Egészségügyi Világszervezet (WHO) megerősítette, hogy a hepatitis B vakcináknak a nemzeti immunizálási ütemtervek szerves részévé kell válniuk.7 A WHO a születést követő 24 órán belüli születési adagot ajánlja a perinatális és korai horizontális HBV-átvitel megelőzésére.8 A születési adagot 2 vagy 3 adag monovalens vagy multivalens hepatitis B vakcinának kell követnie.8

A WHO és az ENSZ Gyermekalapja (UNICEF) oltási lefedettségi becslései az oltott gyermekek arányát rögzítik az egyes korcsoportokban. Ezek a becslések azonban kevés betekintést nyújtanak abba, hogy a védőoltásokat milyen mértékben adják be időben, és általában alulbecsülik a HBV-fertőzésre való fogékonyságot egy adott népességben.9-11 A gyakorlatban a védőoltásokat nagyobb valószínűséggel kapják meg későn, mint korán.12,13 Ha a hepatitis B elleni védőoltás késik, a gyermekek nem kapnak megfelelő védelmet, amikor a legveszélyeztetettebbek. Ráadásul a késői oltások a fertőzésre való fogékonyság időszakának megnövelésével8 növelik a HBV-fertőzés14 és ezáltal a krónikussá válás kockázatát. Továbbá az egyik adag késedelme a további adagok késedelméhez vezethet,15 ezáltal meghosszabbítva a veszélyeztetettségi időszakot. Ennek fontos következményei vannak a HBV-fertőzés szempontjából erősen endémiás országokban. Ebben a helyzetben az idősebb gyermekek felzárkóztató oltásának viszonylag kevés hatása van, mivel ők már fertőzöttek lehetnek, mire az oltásra jelentkeznek.8

A hepatitis B elleni védőoltásoknak a nemzeti immunizációs programokba való beépítésére több lehetőség is van, és az oltási ütemterv kiválasztása elsősorban programozási megfontolásoktól függ.8 Szakpolitikai szempontból nagyszámú országból származó adatokra van szükség a meglévő hepatitis B elleni oltási ütemtervek és vakcinatípusok hepatitis B elleni védőoltás időzítésére gyakorolt hatásának értékeléséhez. A hepatitis B elleni védőoltások eddigi elemzései korlátozott terjedelműek voltak16-18 , és nem foglalkoztak ezzel a szemponttal. A demográfiai és egészségügyi felmérések (DHS) oltási kártyák és anyai interjúk alapján szolgáltatnak adatokat a gyermekkori védőoltásokról. A DHS által gyűjtött adatok országos szinten reprezentatívak, és az oltási lefedettségről rendelkezésre álló legjobb adatoknak tekinthetők.19 Megbecsültük az oltási lefedettséget és az oltások időzítését, valamint megvizsgáltuk a hepatitis B elleni oltási ütemtervek és oltóanyagtípusok hatását az oltások időzítésére azokban az országokban, amelyekre vonatkozóan a DHS adatai nyilvánosan hozzáférhetőek voltak.

Módszerek

Tanulmány felépítése

A DHS-módszerek teljes részleteit máshol már ismertették.20,21 A hepatitis B elleni oltásokra vonatkozó DHS-adatok 54 országra vonatkozóan álltak rendelkezésre. Minden ország esetében a 2015 végéig rendelkezésre álló legfrissebb felmérést használtuk. Hét felmérést kizártunk a hiányos adatok vagy a dátumok nem szabványos rögzítése miatt. Így 47 országot vontunk be, amelyek felmérési évei 2005 és 2014 között mozogtak. Az országokat az oltási ütemterv és az alkalmazott vakcina típusa (monovalens vagy kombinált) alapján csoportosítottuk (1. táblázat, elérhető a http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822 oldalon). Azokban az országokban, amelyek a DHS-felmérés előtt megváltoztatták oltási rendjüket, elemzéseinket a jobban bevált oltási rendre korlátoztuk.

• 1. táblázat. Háttérjellemzők és mintavétel a 47 vizsgált alacsony és közepes jövedelmű ország esetében, nemzeti hepatitis B oltási ütemterv szerint
  html, 30kb

Az egyes oltásdózisokat az adott ország nemzeti oltási ütemtervének megfelelően azonosítottuk és elemeztük. Az oltási lefedettség értékeléséhez csak a dokumentált oltásokat használtuk fel (konkrét dátum megjelölésével vagy anélkül) az egyes oltási dózisok esetében. Az oltási lefedettséget akkor minősítettük teljesnek, ha a gyermek az ország nemzeti oltási ütemtervének megfelelően három vagy négy adag oltóanyaggal teljes immunizálásban részesült. Az oltási lefedettséget hiányosnak minősítettük, ha az ajánlott dózisok bármelyikét 0 (nem kapott) értékkel jegyeztük fel, beleértve azt is, ha a többi dózisra vonatkozó adatok hiányoztak.8 A 12 hónaposnál fiatalabb gyermekeket kizártuk, hogy elkerüljük a cenzúrázott megfigyelések hátrányát. A lefedettség nevezője a felmérést megelőző 5 évben (vagy néha 3 évben, a DHS-intervallumtól függően) született túlélő gyermekek DHS-mintája volt. Az anyák visszaemlékezéséből eredő esetleges torzítások kiküszöbölése érdekében24,25 megbecsültük a nyers oltási lefedettséget és a teljességet (az oltási kártya és az anyák visszaemlékezése alapján).

Az oltások időzítésének értékeléséhez összehasonlítottuk az egyes gyermekek bejegyzett oltási időpontjait az ország nemzeti oltási ütemtervében ajánlott időpontokkal. Az oltási életkort úgy határoztuk meg, hogy a gyermek születési dátumát kivontuk az érvényes oltási dátumokból. Az oltásokat időben beadottnak minősítettük, ha az ajánlott életkortól számított 4 héten belül adták be, illetve késleltetettnek, ha több mint 4 héttel az ajánlott életkor után adták be. Kiszámítottuk a késve vagy időben beoltott gyermekek százalékos arányát. Az időzítés kiszámításához a nevezőbe a korán, azaz az ajánlott életkor előtt beoltott gyermekek tartoztak. A nemzeti immunizálási ütemtervek gyakran nem határozzák meg, hogy mikor kell beadni a születéskor beadott oltóanyagot.26 Ezért az időben beadott születési adagot úgy határoztuk meg, hogy azt a szülést követő 7 napon belül kapják meg, a hepatitis B perinatális átvitelének hatékony megelőzésére vonatkozó bizonyítékok alapján.27 A WHO ajánlása alapján is kiszámítottuk a becsléseket, amely szerint a hepatitis B elleni oltóanyagot a születést követő 24 órán belül kell beadni.8

Statisztikai elemzés

Minden elemzést a Stata statisztikai szoftver 14. verziójának (Stata Corp., College Station, Amerikai Egyesült Államok) felmérési funkcióival végeztünk, ≤ 0,05 szignifikancia-szintet alkalmazva.

Figyelembe vettük a DHS-felmérés összetett felépítését, és a rendelkezésre álló adatkészletekben megadott mintasúlyokat használtuk. Spearman-féle rangkorrelációk segítségével elemeztük az oltási időzítés és a harmadik adag oltóanyag lefedettsége közötti kapcsolatot az egyes országokban.

Ezután bináris, többváltozós logisztikus regressziós modelleket használtunk a korrigált esélyhányadosok (aOR) és 95%-os konfidenciaintervallumok (CI) kiszámításához, hogy megvizsgáljuk az oltási ütemezés és a vakcina típusa hatását a hepatitis B elleni oltás időzítésére. Az oltásokat késleltetett vagy időben történő oltásként dichotomizálták. Összevont modelleket készítettünk két kimenetelre: késleltetett első adag és késleltetett harmadik adag. A fő független változók az oltási ütemterv ajánlott hete és a vakcina típusa (monovalens vagy kombinált) voltak. A bejelentett oltási ütemterveket a következőképpen kategorizáltuk: születéskor, azaz ≤ 1 hetes korban (referenciakategória), 4, 6, 9 és 13 hetes korban kezdődően. A vakcinázási intézkedésekkel való lehetséges vagy bizonyított összefüggéseik miatt kiválasztott kovariánsokat is bevontuk.16,28 Egy további összevont modellben megvizsgáltuk az első adag beadásának időzítésének hatását a harmadik adag beadásának időzítésére. A függő változó a harmadik adag időzítése, a fő független változó pedig az első adag időzítése volt.

Eredmények

Az adatokat 211 643 olyan 12-60 hónapos gyermek esetében elemeztük, akiknek érvényes adatai voltak a születési dátumról és az anya által készített interjú időpontjáról. A felmérés medián éve 2012 volt (interkvartilis tartomány, IQR: 2010-2013). A bejelentett oltási dátumok szinte mind teljesek és érvényesek voltak. Összességében a 12-60 hónapos gyermekek közül 123 679 (súlyozott szám) esetében állt rendelkezésre oltási kártya.

A felmérések idején 24 országban a hepatitis B elleni vakcina háromdózisos standard ütemtervét alkalmazták (6, 10 és 14 hetes dózisok), négy országban 9, 17 és 26 hetes korban oltottak, a többi országban pedig más háromdózisos ütemtervet alkalmaztak, amelyek közül néhányban a születéskor egy plusz dózis, azaz összesen négy dózis volt (1. táblázat). Tizenhárom ország a születéskor beadott vakcinaadagról számolt be; nyolc ország a háromadagos beadagolási ütemtervben tartalmazott egy születéskor beadott adagot, öt ország pedig négyadagos beadagolási ütemtervet alkalmazott. Kombinált vakcinát, többnyire pentavalens vakcinát 29 országban alkalmaztak, míg monovalens vakcinát 18 országban.

Az 1. ábra az oltáskor betöltött életkor összesített eloszlását mutatja 108 626 (első adag) és 101 542 (harmadik adag) 12-60 hónapos gyermek esetében az anyai interjú időpontjában, kizárólag az oltási kártyák adatai alapján. Mind az első, mind a harmadik dózis esetében az ajánlott céléletkor körül volt a legmagasabb a beoltott gyermekek száma, majd a jobb oldali csóvák az oltás késedelmét jelzik. Az első és harmadik dózisok eloszlásának eltérő csúcsértékei tükrözik a 47 ország eltérő immunizálási ütemterveit és ajánlott céléletkorát.

1. ábra. A hepatitis B vakcina első és harmadik dózisának beadásakor betöltött életkor a 12-60 hónapos gyermekek valamennyi oltási ütemtervére vonatkozóan mind a 47 országban

Jegyzetek: Az adatokat az egyes országok legfrissebb demográfiai és egészségügyi felméréséből nyerték (a felmérés évei: 2005-2014). Az oltások időpontját kizárólag az oltási kártya dátumai alapján határozták meg. A gyermekek teljes száma (súlyozott számítás) 108 626 (első adag) és 101 542 (harmadik adag) volt.

A születési adag lefedettsége a gyermekek 26%-a és 99%-a között mozgott az ezt az adagot alkalmazó 13 országban. A születési dózisú oltást időben megkapó gyermekek aránya az egyes országokban 23% és 94% között mozgott (2. ábra). Az időben beadott oltások aránya alacsonyabb volt, amikor a születési adagot a születéstől számított 24 órán belül, nem pedig 7 napon belül beadottnak tekintettük.

2. ábra. A hepatitis B vakcina születéskori adagjának lefedettsége és időzítése a 12-60 hónapos gyermekek esetében 13 olyan országban, ahol a nemzeti oltási ütemtervek tartalmazzák a születéskori oltásadagot

Jegyzetek:
Jegyzetek: Az adatokat az egyes országok legutóbbi demográfiai és egészségügyi felméréséből nyerték (a felmérés évei: 2005-2014).
Jegyzetek: A lefedettség a gyermekek százalékos aránya, akik megkapták a születéskor beadott vakcinaadagot az oltási kártya adatai alapján (az oltási dátumokat feljegyezték vagy az oltást beadás dátuma nélkül jelölték). Az oltás időzítése a születési vakcinaadagot megkapó gyermekek százalékos aránya, két határérték alapján: a születést követő 7 napon belül és a születést követő 24 órán belül. A nevezők a 2. táblázatban és az 5. táblázatban szereplő nevezők a háromadagos oltási ütemtervvel és a születéskor beadott vakcinaadaggal rendelkező országok esetében. A négyadagos oltási ütemtervben születéskor beadott vakcinával rendelkező országok nevezői a lefedettség és az időzítés tekintetében a következők voltak: Kambodzsa: 2604, 2009; Kolumbia: 9344, 6860; Dominikai Köztársaság: 2553, 1372; Peru: 5209, 5165; Sierra Leone: 2560, 943. Az oltási időpontok az oltási kártyákon rögzített, rendelkezésre álló oltási időpontokkal rendelkező megfigyeléseken alapultak.

Oltási lefedettség

Az összes dózisra és a teljes lefedettségre vonatkozó lefedettség nagymértékben változott, még az azonos oltási ütemtervet és oltóanyagtípust követő országok között is (2. táblázat, elérhető a http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822 oldalon). Például a teljes lefedettség a 6, 10 és 14 hetes oltási ütemtervet alkalmazó országokban a mali 13%-tól a szváziföldi 93%-ig terjedt. Összességében különösen a harmadik dózis lefedettségének csökkenését regisztráltuk az első dózishoz képest, függetlenül az alkalmazott oltási ütemtervtől és vakcinatípustól. Ez különösen szembetűnő volt néhány országban, például Azerbajdzsánban (ahol a lefedettség 69%-ról 48%-ra csökkent) és Elefántcsontparton (74%-ról 58%-ra).

• 2. táblázat. A 12-60 hónapos gyermekek hepatitis B elleni vakcina adagjainak lefedettsége 47 alacsony és közepes jövedelmű országban az oltási kártyák alapján, a nemzeti hepatitis B elleni oltási ütemterv szerint
  html, 39kb

Oltási késedelmek

Az első és harmadik adagok beérkezésének késedelmében jelentős eltéréseket figyeltünk meg az azonos oltási ütemtervvel és vakcinatípussal rendelkező országok között (3. táblázat). Az első és a harmadik dózisok közötti időben történő oltások csökkenését tapasztaltuk, függetlenül az alkalmazott oltási ütemtervtől és vakcinatípustól.

• 3. táblázat. A 12-60 hónapos gyermekek hepatitis B elleni vakcina adagjainak beérkezési idejének késedelme 47 országban, a nemzeti hepatitis B oltási ütemterv szerint
  html, 23kb

Az összes 47 ország esetében az első oltási adag beérkezési idejének mediánja 1,0 hét volt, a 75. percentilis pedig 3,6 hét, azaz az országok 25%-ában a medián késedelem több mint 3,6 hét volt. A harmadik adag esetében a késések több mint kétszer olyan hosszúak voltak (4. táblázat). Az oltási életkor országspecifikus eloszlása hosszú csóvákat mutatott, és a 90. percentilisnél a késések legalább kétszer olyan hosszúak voltak, mint a 75. percentilisnél (5. táblázat, elérhető a http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822 oldalon). Összességében a WHO afrikai régiójának országaiban az amerikai és európai országokhoz képest általában alacsonyabb volt az oltási lefedettség és rosszabb az időzítés. Még a magas lefedettségű országokban, például Bangladesben és Burkina Fasóban is késéseket regisztráltak. Gyenge pozitív korrelációt találtunk (Spearman rho = 0,28; P = 0,05) az oltás időzítése és a lefedettség között. A 3. ábra a 47 országra vonatkozóan mutatja a harmadik vakcinaadag időzítését és a megfelelő lefedettséget az oltási kártyák adatai alapján.

• 4. táblázat. A 12-60 hónapos gyermekek hepatitis B elleni vakcina dózisok beérkezésének időbeli késése 47 országban
  html, 3kb
• Táblázat 5. A 12-60 hónapos gyermekek 12-60 hónapos korúak hepatitis B elleni vakcina adagjainak kézhezvételében mutatkozó időbeli késések percentilisekben kifejezve 47 országban, a nemzeti hepatitis B elleni oltási ütemterv szerint
  html, 39kb

3. ábra. A 12-60 hónapos gyermekek 12-60 hónapos korú hepatitis B vakcina harmadik adagjának országspecifikus lefedettségének és időzítésének szórásdiagramja 47 országban

A 6. táblázat (elérhető a http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822 oldalon) a regressziós modellekben használt összevont súlyozott minta leíró statisztikáit mutatja. A 7. táblázat az első és a harmadik dózis késedelmére vonatkozó összevont többváltozós regressziós modelleket mutatja. A kovariánsok szerinti kiigazítás után az első adag késése a 6 hetes korban kezdődő (aOR: 0,81; 95% CI: 0,75-0,88) és a 9 hetes korban kezdődő (aOR: 0,50; 95% CI: 0,46-0,53) oltási ütemtervek esetében alacsonyabb volt, mint a születéskori adagot tartalmazó oltási ütemtervek esetében. A 4 hetes és a 13 hetes korban kezdődő oltási ütemterveknél általában magasabb volt a késések esélye. A kombinált vakcinák esetében az első dózis késésének esélye általában alacsonyabb volt, mint a monovalens vakcinák esetében (aOR: 0,76; 95% CI: 0,71-0,81). Egy külön összevont modellben, amikor kontrolláltuk az első adag beadásának időpontját, a harmadik adag késedelmének nagyobb esélyét figyeltük meg, ha az első adag késett, mint ha időben érkezett (aOR: 22,89; 95% CI: 20,99-24,97).

• 6. táblázat. Az oltási ütemterv (vakcinatípus) és a hepatitis B elleni védőoltás időzítése közötti összefüggést vizsgáló tanulmányba bevont 12-60 hónapos gyermekek leíró jellemzői 47 országban
  html, 6kb
• 7. táblázat. Többváltozós összevont regressziós elemzés az oltási ütemterv és az oltóanyag típusa közötti összefüggésről a hepatitis B elleni védőoltás időzítésére a 12-60 hónapos gyermekek körében 47 országban
  html, 7kb

Discussion

47 alacsony és közepes jövedelmű, mintegy 1,2 milliárd ember által lakott országból29 származó felmérési adatok elemzése nagy eltéréseket mutatott az egyes országokban a hepatitis B elleni védőoltás lefedettsége és időzítése tekintetében. Az eredmények rávilágítanak az oltások végrehajtásában és a nemzeti oltási ütemtervek betartásában mutatkozó különbségekre. Ez tükrözheti az immunizálás akadályaiban, az egészségügyi ellátás és a hozzáférés egyenlőtlenségeiben mutatkozó különbségeket, mivel a felső-közepes jövedelmű országokban általában jobb volt a lefedettség és az időzítés, mint az alsó-közepes és alacsony jövedelmű országokban. A legtöbb országban meglehetősen magas volt a lefedettség (> 80%), különösen az első adag esetében, és az oltóanyagokat időben szállították. Bár ez a megállapítás biztató, a legtöbb országban a lefedettség csökkent, a késedelmek pedig nőttek a következő adagok beadásakor, függetlenül az adott ország sajátos oltási ütemtervétől. Döntő fontosságú, hogy az oltási lefedettség alacsony volt ( 50%)>

A WHO 24 órán belüli hepatitis B elleni védőoltásra vonatkozó ajánlásai ellenére8 elemzésünkben csak 13 ország számolt be a születési dózis alkalmazásáról, és ennek lefedettsége és időzítése nagy eltéréseket mutatott. Az oltóanyag beadásának meglévő szociokulturális, pénzügyi, infrastrukturális és logisztikai korlátai miatt sok ország nem követeli meg, hogy a születési adagot szigorúan a születést követő 24 órán belül beadják.26,30 Különösen az erősen endémiás, forráshiányos országokban, ahol az otthonszülések aránya magas, nagy kihívást jelent annak biztosítása, hogy a születési adagot minden gyermeknek időben beadják, függetlenül attól, hogy hol született.30,31

A legtöbb országban, ahol a HBV-járvány koncentráltan fordul elő, a 6, 10 és 14 hetes korban beadott háromdózisú kombinált vakcinát alkalmazták.30 Elemzésünk némi jelét adta annak, hogy a 6 vagy 9 hetes korban kezdődő oltási ütemtervek esetében kisebb volt az oltási késedelem, mint az 1 hetes korban vagy azt megelőzően kezdődők esetében, valamint a kombinált vakcinák esetében a monovalens vakcinákhoz képest. Ez annak tudható be, hogy a vakcinát kapók jobban betartják a szabályokat, mivel kevesebb injekciót kell beadniuk, és kevesebb látogatásra van szükség az egészségügyi intézményekben.32 Mindezek ellenére a 6 vagy 9 hetes korban beadott kombinált oltások, bár költséghatékonyak és egyszerűek, nem képesek megelőzni a vertikális és a korai horizontális átvitelt.30

Felvetették, hogy a HBV átvitelének Afrikában túlnyomórészt horizontális útjai miatt a születéskor történő adagolás bevezetésének előnye nem indokolná a szükséges pénzügyi, humánerőforrás- és infrastrukturális beruházásokat.33 Ez azon a feltevésen alapul, hogy a perinatális átvitel nem jelentős tényező a HBV átvitelében, mivel a hepatitis B e-antigén (HBeAg) pozitivitás alacsonyabb gyakoriságú a terhes nők körében Afrikában. Vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a krónikus HBV-fertőzött afrikai terhes nők akár 38%-a HBeAg-pozitív, és így nagy a kockázata annak, hogy a fertőzést átadják a csecsemőjüknek.34-36 A HBV epidemiológiájáról, különösen az átviteli útvonalakról,30 valamint a születéskor adott adag oltás előnyeiről kevés adat áll rendelkezésre Afrikában.37 Mindazonáltal véleményünk szerint az afrikai környezetben a HBV-fertőzés nagy terhe2 és a perinatális és korai horizontális fertőzésekhez kapcsolódó fertőzés és krónikusság ismert magas kockázata miatt megfontolásra érdemes a születéskor adott adag előnyei. Szakpolitikai szempontból fontos megvizsgálni a HBV átvitelének jelenlegi országos szintű módozatait a meglévő oltási ütemtervekkel együtt, hogy az ajánlásokat a meglévő betegségátviteli mintákhoz lehessen igazítani.

A második és harmadik oltási dózisok esetében a nemzeti ütemterveknek való alacsonyabb megfelelést találtunk, és az időzítés gyenge korrelációt mutatott a lefedettséggel. Ez azt jelenti, hogy még a viszonylag magas lefedettséggel rendelkező országokban is előfordulhat, hogy a teljes oltást elérő gyermekek jelentős időt töltenek védelem nélkül vagy hiányos védelemmel. Ez különösen aggasztó azokban az országokban, ahol nagy a fertőzési teher.3

Elemzésünk azt is jelzi, hogy a harmadik vakcinaadagot nagyobb valószínűséggel késleltetik azok körében, akik késleltetett első adagot kaptak. Ez arra utal, hogy az időben beadott első oltások előtérbe helyezése az egymást követő adagok időben történő beadását eredményezhetné38 , és elkerülhetné a késedelmeket, amelyek felzárkóztató kezeléseket tennének szükségessé. Tekintettel a hepatitis B elleni védőoltás biztosítása terén a forráshiányos környezetben fennálló kihívásokra, a felzárkóztató kezelések csökkenthetik a hepatitis B elleni oltási sorozat időben történő befejezésének valószínűségét.38,39 Ez aláhúzza annak szükségességét, hogy az oltási programokba a lefedettség mellett az oltás időzítésének nyomon követését is beépítsék.

A HBV átviteli útvonalainak megszakítása átfogó stratégiákat tesz szükségessé az anyáról gyermekre történő átvitel megelőzésére, valamint az újszülöttek40 és csecsemők megfelelő és időben történő immunprofilaxisának biztosítására.41,42 Távoli, erőforráshiányos környezetben a vakcina beadásának a támogatott otthonszülésekkel való integrálása és a láncokon kívüli stratégiák alkalmazása lehetséges megoldások lehetnek az időben történő oltási lefedettség javítására.43-45 Továbbá az országspecifikus HBV-epidemiológiára kalibrált matematikai modellek hasznosak lehetnek a késedelmes oltásoknak tulajdonítható fertőzési teher számszerűsítésére. Ebben az összefüggésben modelleket lehetne kidolgozni az alternatív oltási ütemterveket és különböző felvilágosító stratégiákat alkalmazó, időben történő oltások előtérbe helyezésével elkerülhető fertőzések és halálesetek értékelésére.

Korlátozások

Az elemzés fő korlátja a DHS-ből rendelkezésre álló adatokkal kapcsolatos. A felmérés évei országonként jelentősen eltérnek, ezért a nemzetközi összehasonlítások értelmezésekor óvatosságra int.20 A legtöbb felmérést viszonylag nemrégiben végezték – a felmérés medián éve 2012 volt -, és hasznos betekintést nyújtanak a jelenlegi hepatitis B elleni védőoltási programok minőségébe (időzítés) és mennyiségébe (lefedettség). Néhány régebbi felmérés – különösen a Moldovai Köztársaságban és Szváziföldön – azonban nem feltétlenül tükrözi a jelenlegi helyzetet.

Az oltási életkor megoszlása csak durva mutatója az időzítés kérdésének, mivel az egyes országok hozzájárulását a felmérési minta mérete határozta meg, amely országonként eltérő volt, és nem tükrözte a tényleges népességméretet.

Lefedettségi becsléseink bizonyos mértékben eltérnek a rendelkezésre álló becslésektől46 a módszerünk néhány szempontja miatt: a DHS felmérési adatok használata, a bevont korcsoportok és a dokumentált oltásokra való támaszkodás. A legtöbb ország esetében nem álltak rendelkezésre több felmérésből származó prospektív adatok. Ezért nem tudtuk felmérni az oltási intézkedések időbeli változásait és az oltási ütemtervekben vagy az oltóanyagtípusokban bekövetkezett változások hatását a vizsgált eredményekre. Ezenkívül az elemzésbe bevont néhány oltási ütemtervet csak néhány országban alkalmaztak, ami akadályozta a konkrét ütemtervek hatásaira vonatkozó következtetések levonását. Elemzésünket a bevett oltási ütemtervekre korlátoztuk. Ez alul- vagy túlbecslésekhez vezethet, attól függően, hogy az országok mennyire veszik fel az újabb oltóanyagokat és oltási ütemterveket. Az oltási szolgáltatókra vonatkozó adatok nem álltak rendelkezésre, ami értékes betekintést nyújthatott volna a hepatitis B elleni oltás időzítésének kérdésébe.

Az elemzésből kizártuk a nem dokumentált oltásokat, ezért a lefedettség és a késedelmek alulbecsült értékek lehetnek, mivel a nem dokumentált oltásokat, beleértve az elveszett vagy rossz helyre tett oltási kártyákat, nem vettük figyelembe.19 Az oltási információk csak az anyák visszaemlékezésén alapultak a megfigyelések körülbelül 30%-ában, néhány országban (például a Kongói Demokratikus Köztársaságban és Nigériában) magasabb számokkal. A legtöbb ország esetében azonban nem észleltünk említésre méltó különbségeket a lefedettségben, amikor az anyai beszámolókat is bevontuk (az adatok a megfelelő szerzőtől elérhetők).

A keresztmetszeti vizsgálatok hátránya a túlélői torzítás lehetősége. Elemzésünk nem terjedt ki az elhunyt gyermekekre, mivel a bevont felmérések nem rögzítették az oltási adatokat erre az alcsoportra vonatkozóan. Lehet, hogy kissé túlbecsültük az oltási mutatókat, mivel nem valószínű, hogy az elhunyt gyermekek oltási paraméterei jobbak lennének, mint a túlélő gyermekeké.47 Az adatok keresztmetszeti jellege szintén kizárta, hogy ok-okozati következtetéseket vonjunk le. Ezenkívül valószínű, hogy volt olyan maradék zavaró tényező, amelyet nem igazítottunk ki a modelljeinkben. Az alaposabb elemzések lehetővé tétele érdekében a jövőbeli felméréseknek kellően részletes kérdéseket kell tartalmazniuk az immunizálás akadályairól, pl. az oltóanyag elérhetőségéről az egészségügyi rendszerben, valamint a szülők és a szolgáltatók oltási gyakorlatáról.

Végül, a vizsgált országok nem véletlenszerűen kerültek kiválasztásra. Ezért az eredmények külső érvényessége más alacsony és közepes jövedelmű országok esetében korlátozott lehet, különösen azok esetében, amelyek a jelenlegi elemzésben szereplő országoktól eltérő oltási ütemtervet alkalmaznak. A rendelkezésre álló adatok elsősorban a WHO afrikai, európai és amerikai régiójának országaiból származnak, a kelet-mediterrán, délkelet-ázsiai és nyugat-csendes-óceáni régióból pedig korlátozott számban.

Következtetés

A hepatitis B vakcina nemzeti immunizálási ütemterveinek végrehajtása és betartása terén tapasztalható jelentős egyenlőtlenségek hangsúlyozzák, hogy továbbra is szükség van az immunizálási rendszerek megerősítésére. A hepatitis B elleni immunizálás időben történő megkezdésére összpontosító stratégiák az egymást követő adagok időben történő beadását eredményezhetik, és ezáltal javíthatják az általános lefedettséget. Eredményeink arra utalnak, hogy az időzítést a rutinimmunizálási szolgáltatások teljesítménymutatójaként, a lefedettségi értékelések kiegészítéseként kellene beépíteni.

Megköszönések

Köszönjük a DHS adatainak elemzésére és közzétételére adott engedélyt. Köszönetet mondunk Tom Pullumnak (DHS), Trevor Croftnak (DHS), Frank Klawonnak (Helmholtz Infekciókutató Központ, Braunschweig), Colin Sandersonnak (London School of Hygiene & Tropical Medicine) és Rafael Mikolajczyknak (Helmholtz Infekciókutató Központ, Braunschweig).

Finanszírozás:

A projektet intramurális forrásokból finanszíroztuk.

Kompetens érdekek:

Nincs bejelentett.

• Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos T, Abubakar I, et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2016 Sep 10;388(10049):1081-8. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30579-7 pmid: 27394647
• Schweitzer A, Horn J, Mikolajczyk RT, Krause G, Ott JJ. A krónikus hepatitis B vírusfertőzés világszintű prevalenciájának becslése: az 1965 és 2013 között közzétett adatok szisztematikus áttekintése. Lancet. 2015 Oct 17;386(10003):1546-55. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)61412-X pmid: 26231459
• Edmunds WJ, Medley GF, Nokes DJ, Hall AJ, Whittle HC. Az életkor hatása a hepatitis B hordozó állapot kialakulására. Proc Biol Sci. 1993 Aug 23;253(1337):197-201. http://dx.doi.org/10.1098/rspb.1993.0102 pmid: 8397416
• Hyams KC. Az akut hepatitis B vírusfertőzést követő krónikussá válás kockázata: áttekintés. Clin Infect Dis. 1995 Apr;20(4):992-1000. http://dx.doi.org/10.1093/clinids/20.4.992 pmid: 7795104
• Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C. Hepatitis B immunizáció hepatitis B felszíni antigén-pozitív anyák újszülöttjei számára. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19; (2):CD004790. pmid: 16625613
• Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, et al.; Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. Egyetemes hepatitis B elleni védőoltás Tajvanon és a hepatocelluláris karcinóma előfordulása gyermekeknél. N Engl J Med. 1997 Jun 26;336(26):1855-9. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199706263362602 pmid: 9197213
• WHA67.6 határozat. Hepatitisz. In: Hatvanhetedik Egészségügyi Világközgyűlés, Genf, 2014. május 19-24., 12.3. napirendi pont. Genf: Egészségügyi Világszervezet; 2014. Elérhető: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/wha67/a67_r6-en.pdf?ua=1 .
• Hepatitis B vakcinák. Wkly Epidemiol Rec. 2009 Oct 01;84(40):405-19. pmid: 19817017
• Global routine vaccination coverage, 2011. Wkly Epidemiol Rec. 2012 Nov 2;87(44):432-5. pmid: 23139950
• Burton A, Monasch R, Lautenbach B, Gacic-Dobo M, Neill M, Karimov R, et al. WHO and UNICEF estimates of national infant immunization coverage: methods and processes. Bull World Health Organ. 2009 Jul;87(7):535-41. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.08.053819 pmid: 19649368
• Luman ET, Barker LE, Shaw KM, McCauley MM, Buehler JW, Pickering LK. A gyermekkori védőoltások időszerűsége az Egyesült Államokban: a nem beoltott napok és a késleltetett oltások száma. JAMA. 2005 Mar 09;293(10):1204-11. http://dx.doi.org/10.1001/jama.293.10.1204 pmid: 15755943
• Mulholland K, Hilton S, Adegbola R, Usen S, Oparaugo A, Omosigho C, et al. Randomised trial of Haemophilus influenzae type-b tetanus protein conjugate for prevention of pneumonia and meningitis in Gambian infants. Lancet. 1997 Apr;349(9060):1191-7. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(96)09267-7 pmid: 9130939
• Ndiritu M, Cowgill KD, Ismail A, Chiphatsi S, Kamau T, Fegan G, et al. Immunizációs lefedettség és az immunizálás elmaradásának kockázati tényezői a kiterjesztett immunizációs program keretében Kenyában az új Haemophilus influenzae b típusú és hepatitis B vírus antigének bevezetése után. BMC Public Health. 2006 May 17;6(1):132. http://dx.doi.org/10.1186/1471-2458-6-132 pmid: 16707013
• Tharmaphornpilas P, Rasdjarmrearnsook AO, Plianpanich S, Sa-nguanmoo P, Poovorawan Y. A krónikusan HBV-fertőzött anyák által született csecsemőknél a krónikus HBV-fertőzés kialakulásának fokozott kockázata a hepatitis B elleni védőoltás második adagjának késleltetése következtében. Oltás. 2009 Oct 19;27(44):6110-5. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.08.034 pmid: 19716459
• Guerra FA. Az immunizálás késése potenciálisan súlyos egészségügyi következményekkel járhat. Paediatr Drugs. 2007;9(3):143-8. http://dx.doi.org/10.2165/00148581-200709030-00002 pmid: 17523694
• Canavan ME, Sipsma HL, Kassie GM, Bradley EH. A teljes gyermekkori védőoltás korrelátumai a kelet-afrikai országokban. PLoS ONE. 2014;9(4):e95709. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0095709 pmid: 24752178
• Attaullah S, Khan S, Naseemullah, Ayaz S, Khan SN, Ali I, et al. Prevalence of HBV and HBV vaccination coverage in health care employees of tertiary hospitals of Peshawar, Pakistan. Virol J. 2011 Jun 06;8(1):275. http://dx.doi.org/10.1186/1743-422X-8-275 pmid: 21645287
• Bekondi C, Zanchi R, Seck A, Garin B, Giles-Vernick T, Gody JC, et al. HBV immunizáció és oltási lefedettség a kórházba került gyermekek körében Kamerunban, a Közép-afrikai Köztársaságban és Szenegálban: keresztmetszeti vizsgálat. BMC Infect Dis. 2015 Jul 12;15(1):267. http://dx.doi.org/10.1186/s12879-015-1000-2 pmid: 26164361
• Murray CJ, Shengelia B, Gupta N, Moussavi S, Tandon A, Thieren M. Validity of reported vaccination coverage in 45 countries. Lancet. 2003 Sep 27;362(9389):1022-7. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(03)14411-X pmid: 14522532
• Corsi DJ, Neuman M, Finlay JE, Subramanian SV. Demográfiai és egészségügyi felmérések: egy profil. Int J Epidemiol. 2012 Dec;41(6):1602-13. http://dx.doi.org/10.1093/ije/dys184 pmid: 23148108
• Rutstein S, Rojas G. Demográfiai és egészségügyi felmérések módszertana. Calverton: ORC Macro; 2006.
• Adatok: alacsony és közepes jövedelmű . Washington: Világbank; (különböző időpontokban). Elérhető: http://data.worldbank.org/income-level/low-and-middle-income .
• World population prospects: the 2012 revision. New York: Department of Economic and Social Affairs, Population Division, United Nations, 2012. Elérhető: http://www.un.org/en/development/desa/publications/world-population-prospects-the-2012-revision.html .
• Ramakrishnan R, Rao TV, Sundaramoorthy L, Joshua V. Magnitude of recall bias in the estimation of immunization coverage and its determinants. Indian Pediatr. 1999 Sep;36(9):881-5. pmid: 10744865
• Valadez JJ, Weld LH. Az anyák visszaemlékezési hibája a gyermekek oltási státuszára vonatkozóan egy fejlődő országban. Am J Public Health. 1992 Jan;82(1):120-2. http://dx.doi.org/10.2105/AJPH.82.1.120 pmid: 1536315
• Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Az újszülöttkori hepatitis B elleni védőoltás bevezetése – világszerte, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008 Nov 21;57(46):1249-52. pmid: 19023261
• Ruff TA, Gertig DM, Otto BF, Gust ID, Sutanto A, Soewarso TI, et al. Lombok hepatitis B modell immunizációs projekt: az általános csecsemő hepatitis B immunizáció felé Indonéziában. J Infect Dis. 1995 Feb;171(2):290-6. http://dx.doi.org/10.1093/infdis/171.2.290 pmid: 7844364
• Akmatov MK, Mikolajczyk RT. A gyermekkori védőoltások időszerűsége 31 alacsony és közepes jövedelmű országban. J Epidemiol Community Health. 2012 Jul;66(7):e14. http://dx.doi.org/10.1136/jech.2010.124651 pmid: 21551179
• World population prospects: the 2012 revision. New York: United Nations Population Division, Department of Economic and Social Affairs; 2012. Elérhető: http://www.un.org/en/development/desa/population/publications/pdf/trends/WPP2012_Wallchart.pdf .
• Howell J, Lemoine M, Thursz M. Prevention of materno-foetal transmission of hepatitis B in sub-Saharan Africa: the evidence, current practice and future challenges. J Viral Hepat. 2014 Jun;21(6):381-96. http://dx.doi.org/10.1111/jvh.12263 pmid: 24827901
• Sadoh AE, Ofili A. Hepatitis B fertőzés egy gyermek sürgősségi osztályra felvett nigériai gyermekek körében. Afr Health Sci. 2014 Jun;14(2):377-83. http://dx.doi.org/10.4314/ahs.v14i2.13 pmid: 25320587
• Di Fabio JL, de Quadros C. Considerations for combination vaccine development and use in the developing world. Clin Infect Dis. 2001 Dec 15;33(s4) Suppl 4:S340-5. http://dx.doi.org/10.1086/322571 pmid: 11709770
• Kramvis A, Clements CJ. A hepatitis B vakcina születési adagjának bevezetése az otthonszüléseknél Afrikában – túl korai? Vaccine. 2010 Sep 07;28(39):6408-10. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.07.042 pmid: 20673825
• Andersson MI, Rajbhandari R, Kew MC, Vento S, Preiser W, Hoepelman AIM, et al. Mother-to-child transmission of hepatitis B virus in sub-Saharan Africa: time to act. Lancet Glob Health. 2015 Jul;3(7):e358-9. http://dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(15)00056-X pmid: 26087980
• Andersson MI, Maponga TG, Ijaz S, Barnes J, Theron GB, Meredith SA, et al. The epidemiology of hepatitis B virus infection in HIV-infected and HIV-uninfected pregnant women in the Western Cape, South Africa. Vaccine. 2013 Nov 12;31(47):5579-84. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.08.028 pmid: 23973500
• Chasela CS, Kourtis AP, Wall P, Drobeniuc J, King CC, Thai H, et al.; BAN Study Team. Hepatitis B vírusfertőzés HIV-fertőzött terhes nők körében Malawiban és a csecsemőkre történő átvitel. J Hepatol. 2014 Mar;60(3):508-14. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.10.029 pmid: 24211737
• Ekra D, Herbinger K-H, Konate S, Leblond A, Fretz C, Cilote V, et al. A non-randomized vaccine effectiveness trial of accelerated infant hepatitis B immunization schedules with a first dose at birth or age 6 weeks in Côte d’Ivoire. Vaccine. 2008 May 23;26(22):2753-61. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.03.018 pmid: 18436354
• Wu JN, Li DJ, Zhou Y. A hepatitis B vakcina időben történő beadása és a hepatitis B vakcina és a nemzeti immunizációs program vakcinasorozatának befejezése közötti kapcsolat. Int J Infect Dis. 2016 Oct;51:62-5. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2016.08.018 pmid: 27592194
• Lauderdale DS, Oram RJ, Goldstein KP, Daum RS. Hepatitis B elleni védőoltás a belvárosi állami lakásokban élő gyermekek körében, 1991-1997. JAMA. 1999 Nov 10;282(18):1725-30. http://dx.doi.org/10.1001/jama.282.18.1725 pmid: 10568644
• Jonas MM. Hepatitis B és terhesség: egy alábecsült probléma. Liver Int. 2009 Jan;29 Suppl 1:133-9. http://dx.doi.org/10.1111/j.1478-3231.2008.01933.x pmid: 19207977
• Hutin Y, Hennessey K, Cairns L, Zhang Y, Li H, Zhao L, et al. Improving hepatitis B vaccine timely birth dose coverage: lessons from five demonstration projects in China, 2005-2009. Vaccine. 2013 Dec 27;31 Suppl 9:J49-55. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.03.025 pmid: 24331021
• Szilagyi PG, Bordley C, Vann JC, Chelminski A, Kraus RM, Margolis PA, et al. Effect of patient reminder/recall interventions on immunization rates: a review. JAMA. 2000 Oct 11;284(14):1820-7. http://dx.doi.org/10.1001/jama.284.14.1820 pmid: 11025835
• Hipgrave DB, Maynard JE, Biggs BA. A hepatitis B elleni védőoltás születéskori dózissal való lefedettségének javítása. Bull World Health Organ. 2006 Jan;84(1):65-71. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.04.017426 pmid: 16501717
• Wang L, Li J, Chen H, Li F, Armstrong GL, Nelson C, et al. Hepatitis B vaccination of newborn infants in rural China: evaluation of a village-based, out-of-cold-chain delivery strategy. Bull World Health Organ. 2007 Sep;85(9):688-94. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.06.037002 pmid: 18026625
• Levin CE, Nelson CM, Widjaya A, Moniaga V, Anwar C. The costs of home delivery of a birth dose of hepatitis B vaccine in a prefilled syringe in Indonesia. Bull World Health Organ. 2005 Jun;83(6):456-61. pmid: 15976897
• Immunizációs lefedettség antigén szerint (beleértve a trendeket) . New York: United Nations Children’s Fund; (különböző időpontokban). Elérhető: http://data.unicef.org/child-health/immunization.html#sthash.4WZe4LCt.dpuf .
• Clark A, Sanderson C. Timing of children’s vaccinations in 45 low-income and middle-income countries: an analysis of survey data. Lancet. 2009 May 02;373(9674):1543-9. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60317-2 pmid: 19303633