Esophagealis rák áttétek váratlan helyekre: A Systematic Review
Abstract
A nyelőcsőrák metasztázisainak (ECM) leggyakoribb mintája a nyirokcsomók, a tüdő, a máj, a csontok, a mellékvesék és az agy. Másrészt egyre gyakrabban számolnak be a váratlan áttétképződésről (UM), amely szokatlan helyekre terjed, és ennek következtében befolyásolja a diagnózis, a stádiumbeosztás és a kezelés útját. A PubMed adatbázis segítségével szisztematikus keresést végeztek a következő címszavakra: “Esophageal” és “Metastasis” vagy “Metastases”, 10049 cikket azonosítottak, és a cikkeket bevonták, ha váratlan UM-et mutattak. Az esetek 84%-a férfi volt, átlagéletkoruk 60,7 év. Az EC 65%-ban az alsó harmadban helyezkedett el. Az UM kétharmada az alsó nyelőcsőből származott, és a két fő szövettani típus az adenokarcinóma 40% és a laphámrák 60% volt. Az áttétek öt fő anatómiai hely felé terjedtek: fej és nyak (42%), mellkas (17%), has és medence (25%), végtagok (9%), valamint többszörös bőr- és izomáttétek (7%). Az EK-metasztázisok 42%-ban szinkron és 58%-ban metakron, 53,5%-ban izolált és 46,5%-ban többszörös volt. A teljes túlélési arány 10,2 hónap volt. Mivel a távoli áttétek felelősek a legtöbb EC-vel kapcsolatos halálesetért, az ECM disszeminációs mintázatának megértéséhez szélesebb körű vizsgálatokra van szükség. Ezek a kritikus adatok a rák optimális megközelítésének és kezelésének sarokkövei.
1. Bevezetés
A nyelőcsőrák (EC) világszerte a rendkívül agresszív daganatok közé tartozik; ezért viszonylag kevés cikk jelent meg, amely az EC jellegzetes tulajdonságait próbálta tanulmányozni. Az EC általános előfordulása az Egyesült Államokban évek óta meglehetősen stabil, az 5 éves relatív túlélési arány 40% között mozog a lokalizált tumor (N0-M0) és 4% között az előrehaladott disztális metasztázisos tumorok (M1, ) esetében. Mivel a távoli áttétképződés a rákos halálozás leggyakoribb oka, az EC sejtterjedésének titkai jelentik a legértékesebb kulcsot az EC jellemzőinek optimális megközelítésében.
Mostanáig számos tanulmány vizsgálta az EC lymphogenetikai-hematológiai áttétképződési minták összetettségét . Nyilvánvaló, hogy az EC lokoregionális és a várható disztális metasztázis jellemzőit széles körben tanulmányozták. Azonban megkülönböztetett számú klinikai cikk számolt be a váratlan nyelőcsőrák-metasztázisok (ECM) gyakoriságáról. Ennek megfelelően áttekintettük és összefoglaltuk a váratlan ECM-eloszlással kapcsolatos tudományos irodalmat, azzal a céllal, hogy közelebbi betekintést nyerjünk a tumorsejtek eloszlásának elveibe, és segítsük az optimális rákkontroll-stratégiák meghatározását.
2. Módszerek
2.1. Vizsgálati populáció és keresési stratégia
A kutatók 1982 és 2017 februárja között a PubMed adatbázis (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland) segítségével szisztematikus orvosi irodalmi keresést végeztek a nem gyakori ECM-et leíró cikkek azonosítására.
Először a következő kulcsszavak használatával: “Esophageal” és “Metastasis” vagy “Metastases”, 10049 cikket azonosítottak, és további 6 esetet más forrásokból azonosítottak és vontak be. Másodszor, ezeknek a cikkeknek a címeit és összefoglalóit áttekintettük, a várható áttéteket tartalmazó cikkeket kihagytuk a vizsgálatból, és azokat a cikkeket bevontuk, amelyek váratlan ECM esettanulmányt vagy esetsorozatot mutattak be. Végül a releváns cikkeket áttekintették és kiválogatták a végső elemzéshez. Az 1. ábra az adatok keresésének és kinyerésének folyamatábráját ábrázolja (1982 és 2017 februárja között).
2.2. Az adatok kiválasztása. Kiválasztási kritériumok
A szisztematikus áttekintés egy nagyon széles körű keresési folyamatból indult, hogy minden lehetséges cikkre kiterjedjen. A következő lépésben a keresésünket csak olyan angol nyelvű eredeti cikkekre, esetjelentésekre, esetsorozatokra vagy szerkesztői levelekre korlátoztuk, amelyek az ECM szokatlan elhelyezkedését írták le. Az alábbi szervek mindegyikét gyakori áttétképződési helynek tekintettük, és kihagytuk a vizsgálatból: máj, csont, tüdő, mellékvese és agy. Mivel sajátos terjedési rutinnal rendelkezik, az intramurális metasztázisokat leíró cikkeket is felvették a kizárási kritériumok közé.
2.3. Az adatok kiválasztása
A szerzők a tanulmányokat a címek vagy az összefoglalók alapján választották ki. A befogadási kritériumoknak megfelelő tanulmányokat választották ki a felülvizsgálatra. Ha az absztraktból nem volt egyértelmű, hogy egy tanulmány megfelel-e a befogadási kritériumoknak, akkor a teljes cikket keresték meg a további értékeléshez.
2.4. A bevont anyag adatainak kinyerése és minőségértékelése
Az adatbázisunk létrehozásához összesen 164 váratlan ECM-es esetet (147 cikkből) választottunk ki. Az egyes cikkekből a következő adatelemeket vontuk ki: szerző neve, publikáció éve, cikk típusa, beteg neme, életkor a diagnózis felállításakor, daganat szövettani típusa, tumor elhelyezkedése a nyelőcsőben, stádium a diagnózis felállításakor, elsődleges tumor kezelése, áttétek helye, áttétek jellemzői (szoliter, többszörös, szinkron, metakron és a kezdeti tumordiagnózis után kialakuló áttétek), áttétek kezelése, kimenetel és túlélés.
A kinyert adatokat Excel táblázatban kezelték, és a három szerző validálta őket.
3. Eredmények
3.1. Betegjellemzők
1982 és 2017 februárja között összesen 164 beteget vontak be a vizsgálatba. A váratlan áttétekkel járó EK klinikopatológiai jellemzőit az 1. táblázatban foglaltuk össze. Általánosságban elmondható, hogy a betegek 84%-a férfi, 16%-a nő volt, a medián életkor a diagnózis felállításakor 60,7 év volt, az esetek közel felét az első diagnózis felállításakor IV. stádiumúnak jelölték. A váratlan áttétek mintegy kétharmada az alsó nyelőcsőből származott, és a rák két fő szövettani típusa 40%-ban adenokarcinóma, 60%-ban pedig laphámrák volt.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. A nem várt nyelőcsőrák-metasztázisok anatómiai eloszlása
A nem várt ECM általában különböző anatómiai helyekre terjed. A statisztikai elemzés céljából az áttéteket öt fő anatómiai hely (csoport) szerint rétegeztük, a fej-nyaki, a hasi-kismedencei, a mellkasi, a végtagok, valamint a többszörös bőr- és izomáttétek szerint (2. ábra). Másrészt a 3. ábra más elemzési forgatókönyvet mutat be a szervi áttétek szerint. Például a bőr, a szem, az izom és a szív képviselte a leggyakoribb (13%, 12%, 9%, illetve 7%) szervi áttéteket, míg a mandula, a nyelv és a kisagy alig jelentkezett (egy-egy eset).
3.3. ábra. A nyelőcsőrák jellemzői az 5 fő metasztázis anatómiai csoportban
Ebben a tanulmányban számos EC elsődleges jellemzőjének gyakoriságát értékeltük a metasztázis fő elhelyezkedése szerint.
Először is, ami az általános metasztázis anatómiai csoportokat illeti, amint azt a 4. ábra szemlélteti, a fej-nyaki metasztázisok jelentették a leggyakoribb váratlan áttéteket (42%), az alsó nyelőcső pedig a leggyakoribb kezdeti tumorhelynek tekinthető (66%). Másrészt a felső EK a kezdeti tumorlokalizációnak csak 8%-át tette ki, a fej, a nyak és a végtagok régiói az áttétek 90%-át képviselték.
(a)
(b)
(a)
(b)
Második, ami a szervi metasztázis rétegződését illeti, a mellkasi csoportban a szív és az emlő képezi az UM leggyakoribb helyét, a hasi-medenceüreg csoportban; az UM leggyakrabban a vesébe, a hasnyálmirigybe és a lépbe terjedt, a fej-nyaki csoportban; a terjedés leggyakrabban a szembe, az állkapocsba, a koponyába és a dúrába terjedt (3. ábra).
Harmadszor, figyelembe véve a tumor szövettani osztályozását; amint azt az 5. ábra megvilágítja, az SSC az esetek 60%-át tette ki általában. A hasi-kismedencei és mellkasi csoportokban az SCC az esetek több mint 75%-át képviselte. Az adenokarcinóma azonban a fej-nyaki csoportban az esetek 60%-át, a többszörös bőr- és izomcsoportban pedig 50%-át képviselte.
Negyedszer, az áttétképződés anatómiai csoportjai és a rák kezdeti stádiuma közötti kapcsolatot a 6. ábra mutatja be, és azt mutatja, hogy általában az esetek 83%-át eredetileg III. vagy IV. stádiumúnak diagnosztizálták. A mellkasi csoportban azonban az esetek 42%-a I. vagy II. stádiumú volt, a többszörös áttétes csoportban pedig az esetek 100%-a IV. stádiumú volt.
3.4. Rák-metasztázis szinkronizáció
Mint fontos változót, a rák-metasztázis szinkronizáció valószínűségét vizsgáltuk a különböző anatómiai csoportokban. Amint a 7. ábrán látható, általában az esetek 42%-ában az áttéteket a kezdeti daganattal egy időben diagnosztizálták, és érdekes módon ez az arány a többszörös áttétes csoportban megközelíti a 91%-ot, és néha a daganat első tünetei voltak. Másrészt az áttétek az esetek 58%-ában metakronikusak voltak (72% a végtagok csoportjában), és a kezdeti tumor és az áttét diagnózisa közötti medián intervallum 8,3 hónap volt (4,5 hónap a végtagok csoportjában, szemben a hasi-kismedencei csoport 13 hónapjával).
(a)
(b)
(a)
(b)
3.5. Metasztázis megközelítése és élettartam-prognózis
Végül megvizsgáltuk az áttétképződés értékelési folyamatát és az áttét elhelyezkedésének hatását az élettartam-prognózisra. Fontos volt tudni (amint azt a 8. ábra mutatja), hogy az UM 54%-a izolált volt a diagnózis felállításakor, és ez a tendencia a végtag- és hasi-medencei csoportokban elérte a 70%-ot; ezzel szemben a fej-nyaki csoportban ez az arány csak 37% volt.
A metasztázisok kezelési tervének a lokalizáció alapján történő elemzését a 9. ábra mutatja be, és nevezetesen azt, hogy általában az esetek 44%-ában a műtét a kezelési terv része volt, 17%-ában pedig semmilyen kezelés nem volt alkalmazható. Az anatómiai csoportokat figyelembe véve azonban a hasi-kismedencei csoport 70%-ában volt elérhető a műtét, a mellkasi csoport 37%-ában pedig nem alkalmaztak kezelést.
(a)
(b)
(a)
(b)
A 9. ábrán mind az áttét anatómiai elhelyezkedésének, mind a rák-metasztázis szinkronizációnak a hatása a teljes kimenetelre látható. A szinkronizációt tekintve a túlélési arány 13 hónap volt a szinkron csoportban, szemben a metakron csoport 6,1 hónapjával. Más szempontból a túlélési arány megközelítette a 16 hónapot a hasi-kismedencei csoportban, szemben a 4 hónappal a többszörös bőr- és izommetasztázis csoportban.
4. Megbeszélés
Történetileg mindig is a rák-distális metasztázisokat tekintették a legpotenciálisabb akadálynak a rákkezelés jelentős előrelépésének elérésében. Ezen túlmenően, mivel a rákhoz kapcsolódó halálozások 90%-áért felelős , a daganatos sejtek különböző anatómiai helyeken történő áttétképzésének kérdése kulcsszerepet játszik az optimális rákmegközelítési terv kialakításában.
A nyelőcsőrák regionális és szokásos disztális metasztázisainak a túlélésre és a kimenetre gyakorolt hatását széles körben vizsgálták különböző, jól kontrollált tanulmányokban. Ezzel szemben a váratlan áttéteket csak szórványos esetjelentéseken és kis esetsorozatú tanulmányokon keresztül vizsgálták.
Itt, ebben a tanulmányban meghatároztuk a nyelőcsőrák-váratlan áttétek jellemzőit, és megvizsgáltuk klinikopatológiai eltéréseiket a különböző anatómiai helymegoszlásokban.
Vizsgálatunk kimutatta, hogy az EC különleges hajlamot mutat a váratlan specifikus helyterjedésre, és ezt a viselkedést az egyedi anatómiai nyelőcsőjellemzőknek tulajdonítottuk, amelyek kulcsfontosságú szereplőnek tekinthetők az EC megkülönböztető és rendkívül agresszív természetének megvilágításában.
Amint az már ismert, a szerózus bevonat hiánya és a periesophagealis adventitia jelenléte, amely összeköti a mediastinum struktúráival, beleértve a nemrég felfedezett aorto-oesophagealis ligamentumot is, fontos hatással van a nyirokcsomó-metasztázis gyakoriságára és a tumornak a környező és distalis szervekbe való benövésére.
Ezek az egyedi jellegzetességek részben annak is tulajdoníthatók, hogy több artériás forrása van (közös érrendszer), kezdve a pajzsmirigy artéria inferiorától a lépartériáig a köztük lévő különböző artériás ellátásokon keresztül. Ráadásul a nyelőcső extrinsicus vénái a helyileg megfelelő nagy erekbe (a jugularis vénákba vagy az azygos és a hemizygos vénákba feljebb, illetve a bal gyomor- és a lépvénákba alulról) torkollnak. Érdekes módon, miután áthatoltak az izomfalon, a kis erek bőséges submucosus plexust alkotnak, ami megmagyarázhatja a distalis váratlan metasztázisok meglétét néhány alacsony stádiumú rákos betegnél (1 vagy 2).
Ezeken túlmenően a nyelőcső nyirokhálózatának komplex anatómiai útvonala, beleértve a nyirokcsomó kihagyásos (retrográd és kétirányú) terjedést is, magyarázhatja az áttétek véletlenszerű eloszlásának lehetőségét a nyelőcsőrákban.
Ezzel összefüggésben, a hematológiai és nyirok anatómia alapján az EK távoli áttétek három lehetőségen keresztül hagyhatják el a nyelőcsövet: nyirok, vénás vagy artériás útvonalon. A vénás útvonalak a vena cava, majd a tüdőrendszerben haladnak, ami magyarázza a standard tüdőmetasztázisokat, vagy a portálrendszerben, ami magyarázza a májmetasztázisokat . A terminális szervekben vagy anatómiai struktúrákban, például a bőrben, a péniszben, az ajkakban vagy a retinában lévő izolált distalis metasztázisok azonban aligha magyarázhatók pusztán a nyirok- vagy vénás útvonalak alapján. Bár a daganatok szinte mindig inkább a vénákon, mint az artériákon keresztül adnak áttétet, e váratlan áttétek várható útvonala az artériás útvonallal magyarázható. Az előbbi lehetőség alátámasztására az artériás vér bizonyítottan jobb forrása a keringő tumorsejteknek, mint a vénás vér .
A nyirokút magyarázhatja a szomszédos anatómiai struktúrába, például a nyakba, a mediastinumba vagy a gyomor lokalizációjába történő inváziót. Az intramurális nyirokér elzáródása miatti retrográd nyirokelvezetés jelensége magyarázatot adhat néhány disztális intramurális metasztázisra; azonban a disztális izolált metasztázisok még mindig kevéssé támogatottak ezen az úton keresztül.
Véleményünk szerint az artériás útvonal lehet az az út, amelyen ez a tumorembólia felszabadul és a főartéria felé halad, hogy anatómiai irányt kövessen, és végül elérje a disztális végszerveket. Megfigyeléseink megerősíthetik ezt a felvetést, mivel néhány metasztázis izolált, metachron, az elsődleges tumor kiújulása nélkül. Ez az anatómiai hipotézis hozzáadható a különböző anatómiai hipotéziseken túli hipotézisekhez, ahol vagy bizonyos, a tumor evolúciója során szerzett molekuláris jellemzők szolgálnak a különböző zárványok egyik fő kulcsaként, vagy a két gazdaszerv mikrokörnyezete hasonlít egymásra, ezáltal egyformán elősegítve az áttétképzést két anatómiailag különböző helyen .
Megfigyeléseink számos fontos korábbi tanulmányt támasztottak alá. Például Bruzzi és munkatársai világosan bemutatták az integrált CT-PET jelentőségét a távoli nyelőcsőrák-metasztázisok kimutatásában, amelyek szokatlan megjelenésűek és váratlan helyeken lehetnek . Továbbá, Nguyen és munkatársai eredményei azt mutatták (valódi egész testre kiterjedő F-18 FDG PET/CT használatával), hogy a nyelőcsőrák 7,7%-os előfordulási gyakoriságot mutatott a váratlan lágyrész-metasztázisok tekintetében, ami a limfómához vagy tüdőrákhoz képest magasabb előfordulási gyakoriságot jelent; továbbá ez a tanulmány azt is feltételezte, hogy a korlátozott szkennelés alábecsülheti a lágyrész-metasztázisok valódi kiterjedését, mivel ezen áttétek jelentős része (46%) a tipikusan korlátozott egész test látómezőn kívül történt . Végül, az izolált UM nagyobb lehetőségét, de még mindig rossz általános túlélési arányt mutató eredményeink azt is tisztázhatják, amit Türkyilmaz és munkatársai tanulmánya mutatott, hogy a jelenlegi staging technikák önmagukban nem képesek felismerni a disszeminált tumorsejteket EC-ben, mivel a túlélési arány hasonló volt a különböző szervekben hematogén áttétekkel rendelkező betegeknél, függetlenül attól, hogy kemoterápiában részesültek-e vagy sem .
Bár ez az áttekintés az első ilyen számú adattal, számos korlátja van az adatok homogenitását illetően. De rávilágít az EK egy kritikus pontjára. Összefoglalva, a váratlan ECM jelenlegi munkánk a főbb anatómiai helyeken erősen támogatja más alap- és klinikai tanulmányokat az áttétes progresszió lehetséges útjainak megértésében, amelyek nagy hatással vannak a hatékony rákellenes stratégiákra. Multicentrikus vizsgálatok, in vivo kísérletes vizsgálatok és anatómiai vizsgálatok szükségesek e váratlan ECM tisztázására.
5. Következtetés
Mivel a nyelőcsőrák váratlan áttétek a rák bármely stádiumát követően előfordulhatnak, a nyelőcsőrák különböző stádiumaiban gondos fizikális vizsgálat (bőr, szem és izmok) és teljes testvizsgálat (integrált CT-PET) szükséges. Mivel az EC-hez kapcsolódó halálesetek körülbelül nagy részéért felelős, az EC-metasztázisok terjedési mintáinak megértése kiterjedtebb kutatásokat igényel, és ezek a kritikus adatok az optimális rákmegközelítés és kezelés sarokkövei.
érdekellentétek
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségeik.