A modafinil hatékony és jól tolerálható kezelés az ébrenlét javítására a narkolepsziához társuló túlzott álmosságban szenvedő betegeknél.1,2,3 Bár a modafinil pontos hatásmechanizmusát nem állapították meg, a preklinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a modafinil a normál ébrenlét fenntartásáért felelős agyterületeken kifejtett szelektív hatása révén elősegítheti az ébrenlétet.4,5,6

Két 9 hetes, nagyszabású, kettős vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban a modafinil napi egyszeri, 200 mg-os és 400 mg-os dózisban történő alkalmazása jelentősen fokozta az ébrenlétet a délután közepéig.1,2 A modafinil viszonylag hosszú eliminációs felezési ideje (12-14 óra)7 tovább támogatja a napi egyszeri adagolási sémát.

Ezek a klinikai és farmakokinetikai megfigyelések ellenére néhány narkolepsziás betegnél, akik a nap korai szakaszában kielégítően reagálnak a modafinilre, késő délután vagy este álmosságot tapasztalhatnak. Az ébrenlét jelentős javulását mutatták ki a modafinil osztott dózisú kezelésével három korábban végzett vizsgálatban,3,8,9 de a napi egyszeri adagolású kezeléssel összehasonlító hatékonyságot nem állapítottak meg. Nemrég fejeztünk be két hasonló, randomizált, kettős vak, párhuzamos vizsgálatot, amelyekben a különböző modafinil-dózisok és adagolási sémák relatív hatását hasonlítottuk össze az ébrenlétre az egész ébrenléti nap folyamán narkolepsziás betegeknél, akiknél a nap korábbi részében kielégítő válaszokat követően késő délutáni/esti álmosság maradt fenn. Itt e két vizsgálat adatainak kombinált elemzését mutatjuk be.

MÓDSZER

Tanulmányok felépítése

Az adatokat két vizsgálatból (az egyik egy központban, a másik három központban) gyűjtöttük össze, hasonló 3 hetes, randomizált, kettős vak, párhuzamos vizsgálati terv alapján. Az adott központok intézményi felülvizsgálati bizottságai jóváhagyták a protokollt, és minden beteg tájékozott beleegyezését adta. Az egyhetes szűrési időszakot követően a felvételi kritériumoknak megfelelő betegeket 3 hétre randomizálták a 4 modafinil adagolási séma egyikébe: 200 mg naponta egyszer (0700 óra), 400 mg naponta egyszer (0700 óra), 400 mg osztott adag (200 mg, 0700 óra; 200 mg, 1200 óra) és 600 mg osztott adag (400 mg, 0700 óra; 200 mg, 1200 óra). A reggeli adagokat (0700 óra) reggelivel, míg a déli adagokat (1200 óra) ebéddel adták. A napi egyszeri 400 mg-os, 400 mg-os osztott adagot és 600 mg-os osztott adagot kapó betegeknél a modafinilt 200 mg-os adaggal kezdték és felfelé titrálták (1. táblázat). Minden egyes vizsgálati kezelési időszakot 1 vagy 2 hetes, egyszeri vak, placebós kimosási időszak előzött meg, amely során a betegek reggel (0700 óra) és délben kaptak megfelelő placebót. A betegek a kimosási időszak (kiindulási állapot) befejezése után és a 3 hetes kettős vak kezelés végén felkeresték a megfelelő központot.

Páciensek

Ötvenöt 18 és 70 év közötti beteg és egy 14 éves beteg, akiknél az American Sleep Disorders Association10 meghatározása szerint jelenleg narkolepsziát diagnosztizáltak, vett részt a vizsgálatban. Minden beteg rendelkezett korábbi éjszakai poliszomnográfiás és Multiple Sleep Latency Test (MSLT) adatokkal (azaz a szűréstől számított 5 éven belül), pozitív terápiás válasszal a modafinilre, de maradék késő délutáni vagy esti álmossággal, valamint ≥4-es (legalább közepesen beteg) Clinical Global Impression of Severity (CGI-S)11 minősítéssel a késő délutáni/esti álmosság tekintetében a szűrővizsgálaton. A betegek kiválasztási kritériumainak részletesebb leírását korábban már közzétették12. A legtöbb beteg (N=46; 82%) 400 mg/nap, hét beteg (13%) 200 mg/nap, két beteg (4%) 300 mg/nap és 1 beteg (2%) 600 mg/nap modafinilt szedett a szűréskor.

MÉRÉSEK

Effektivitás

A hatékonyságot egy kiterjesztett ébren tartási teszt (MWT),13 a Clinical Global Impression of Change (CGI-C),11 és az Epworth Sleepiness Scale (ESS) segítségével értékelték.14 Az ezen értékelések alkalmazásával kapcsolatos módszertant korábban már ismertették.12 Az MWT az álmosság objektív értékelése, amely a beteg ébren maradásának képességét méri. Az MWT-t a korábbi vizsgálatok során többször módosították. A jelenlegi vizsgálatokban az egyes vizsgálati ülések időtartama 30 perc volt, és a vizsgálati időszakot egész napra kiterjesztették, beleértve a reggeli (0900 óra és 1100 óra), délutáni (1300 óra és 1500 óra) és esti (1700 óra és 1900 óra) üléseket. A CGI a kezelésre adott válasz értékelésére használható a beteg klinikai állapotának kiindulási súlyossági szintjének vagy a kiindulási szinthez viszonyított változásának mérésével, és segít az orvosoknak megérteni a fokozott ébrenlét klinikai hatásainak jelentőségét. Az ESS egy validált betegkérdőív, amely azt méri, hogy a túlzott álmosság (ES) milyen mértékben zavarja a betegek mindennapi életét. Ehhez az értékeléshez a beteg nyolc gyakori, nem stimuláló tevékenység végzése közben válaszol az elalvás valószínűségére vonatkozó kérdésekre. Az 1500 órás ülés után rövid fizikális vizsgálatot és életjelek mérését végezték.

Biztonság

A nemkívánatos eseményeket és azok súlyosságát (enyhe, közepes vagy súlyos), valamint a vizsgálati gyógyszerekkel való kapcsolatukat a vizsgálat során végig feljegyezték. A standard klinikai laboratóriumi vizsgálatokat, teljes fizikális vizsgálatot és 12 elvezetéses elektrokardiogramot (EKG) végeztek a szűréskor és az utolsó viziten.

Statisztikai elemzés

A kezelési csoportok közötti összehasonlításhoz a rangsor-transzformált adatokat használó kovarianciaanalízis (ANCOVA) modellt15 végeztek, a kezeléssel mint tényezővel és a kiindulási értékkel mint kovariánssal, minden folyamatos változó (pl, az MWT alvási latenciaidő átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 0900 órától 1900 óráig tartó hat ülés esetében; az MWT reggeli, délutáni és esti üléseinek átlagos változása a kiindulási értékhez képest; és az ESS összpontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest). A kiindulási és a végponti értékek közötti csoporton belüli összehasonlításokat a rangsor-transzformált adatokon végzett páros t-próbával végeztük. Kiszámították az egyes MWT-ülések első 20 percében ébren maradó betegek arányát, és a csoportok közötti összehasonlításokat logisztikus regressziós elemzéssel végezték el, amelyben a kezelés volt a tényező és a kiindulási érték volt a kovariáns. A CGI-C eredményeit a kezeléssel mint faktorral és a kiindulási értékkel mint kovariánssal arányos esélymodell segítségével elemezték. Minden statisztikai teszt kétoldalas volt, és 5%-os szignifikanciaszinten végeztük. A biztonságossági elemzésbe minden olyan beteget bevontak, aki a vizsgálati készítményt kapta.

Eredmények

Betegek

A kezelésre randomizált 56 beteg közül 11 kapott naponta egyszer 200 mg modafinilt, 23 kapott naponta egyszer 400 mg modafinilt, 10 kapott 400 mg modafinil osztott dózisú kezelést, és 12 kapott 600 mg modafinil osztott dózisú kezelést. A négy kezelési csoportba tartozó betegek demográfiai és kiindulási jellemzői összehasonlíthatóak voltak (2. táblázat). A betegek életkora 14 és 71 év között volt (átlagosan ∼43 év). A vizsgált betegek többsége (N=52; 93%) fehér bőrű volt, és valamivel több mint a fele férfi volt (N=29; 52%). A legtöbb beteg (77%; N=43) súlyosan, súlyosan vagy rendkívül beteg volt. Mind az 56 beteg befejezte a 3 hetes kettős vak vizsgálati időszakot.

hatásossági értékelések

Minden modafinil adag és adagolási rend szignifikánsan javította a betegek ébrenlét fenntartásának képességét a teljes napi átlagos MWT alvási látencia idők alapján a 3. héten a kiindulási értékhez képest (p<0,01) (1. ábra). A dózisválasz hatásai is megfigyelhetőek voltak (p<0,05). A késő délutáni/esti álmosság (1700-1900 óra) tekintetében a modafinil két osztott dózisú kezelésének mindegyike szignifikánsan nagyobb átlagos javulást eredményezett a kiindulási értékhez képest az MWT alvási latenciaidőben (p<0,05), mint a napi egyszeri 200 mg-os kezelés (2. ábra, A panel).

A kiindulási értéken a betegeknek csak 11%-a (56-ból 6) volt képes ébren maradni az esti MWT ülések első 20 percében (3. táblázat). A modafinilkezelés 3 hete után a 4 kezelési csoportban szignifikánsan, 38%-ra (56-ból 21, p<0,05) nőtt azon betegek aránya, akik képesek voltak ébren tartani az ébrenlétet az MWT esti ülések első 20 percében. A 600 mg-os osztott dózisú modafinilt vagy a 400 mg-os osztott dózisú modafinilt kapó betegek szignifikánsan nagyobb hányada volt képes legalább 20 percig fenntartani az ébrenlétet mindkét esti MWT ülés alatt, mint a napi egyszeri 200 mg-os dózisú modafinilt kapó betegek (p<0,05) (2. ábra, B panel).

A placebo-alaphelyzetben a vizsgált betegek egyike sem volt képes fenntartani az ébrenlétet a reggeli vagy délutáni MWT ülés első 20 percében. A 3 hetes kezelés után a 600 mg-os osztott dózisú modafinil csoportban volt a legmagasabb azon betegek aránya, akik a reggeli és délutáni MWT ülések első 20 percében fenn tudták tartani az ébrenlétet, majd a 400 mg-os osztott dózisú modafinil, a napi egyszeri 400 mg-os és a napi egyszeri 200 mg-os modafinil csoport következett (3. táblázat).

A 3 hetes kezelés után minden modafinil adagolási séma javította az ébrenlétet, amit az ESS összes pontszámának átlagos csökkenése mutatott a kiindulási értékhez képest. A napi egyszeri adagolású 200 mg (p<0,05) és 400 mg (p<0,0001), valamint a 600 mg (p<0,05) osztott adagolású modafinilt kapó betegeknél a kiindulási értékhez képest szignifikáns javulás volt megfigyelhető az átlagos ESS-pontszámokban.

A kezelés 3 hete után mind a négy modafinil adagolási rendszer javította az általános klinikai állapotot (CGI-C) a kiindulási értékhez képest (3. ábra). A késő délutáni/esti álmosság tekintetében a “sokat javult” vagy “nagyon sokat javult” értékelést kapott betegek aránya a 600 mg-os és a 400 mg-os osztott adagolású modafinilt kapó betegek körében volt a legmagasabb: 92% és 80%, szemben a napi egyszeri 400 mg-os csoportban a betegek 70%-ával és a napi egyszeri 200 mg-os csoportban a betegek 27%-ával. A legalább “javultnak” minősített betegek aránya szignifikánsan magasabb volt a modafinil 600 mg-os osztott adagolású (100%), 400 mg-os osztott adagolású (90%) és a napi egyszeri 400 mg-os (91%) csoportban, mint a napi egyszeri 200 mg-os csoportban (55%, p<0,01).

Biztonsági értékelések

Minden modafinil adagolási séma jól tolerálható volt. Összesen 10 beteg számolt be nemkívánatos eseményekről: hét beteg kapott naponta egyszer 400 mg modafinilt, és egy-egy beteg kapott naponta egyszer 200 mg modafinilt, 400 mg modafinil osztott adagot és 600 mg osztott adagot. Valamennyi nemkívánatos esemény enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Súlyos nemkívánatos eseményt nem jelentettek, és egyetlen beteg sem hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos események miatt. Egy betegnél, aki naponta egyszer 400 mg-ot kapott, olyan nemkívánatos eseményeket tapasztaltak (enyhe vagy közepes fokú izgatottság, ingerlékenység, idegesség, szorongás, gyomor-bélrendszeri zavarok és álmatlanság), amelyek a modafinil ideiglenes abbahagyásához vezettek; a beteg azonban folytatta a megállapított protokollt. A vizsgáló(k) által a kezeléssel valószínűleg vagy valószínűleg összefüggőnek értékelt leggyakoribb nemkívánatos események a gasztrointesztinális események (hányinger és diszpepszia) voltak, amelyek összesen három betegnél (5%) fordultak elő, akik napi egyszeri 200 mg vagy 400 mg modafinilt kaptak. A modafinillel potenciálisan összefüggésbe hozható egyéb mellékhatások a fejfájás (N=1) és az érzelmi labilitás (N=1) voltak, amelyek a napi egyszeri 400 mg-os kezelésnél fordultak elő, valamint a szorongás (N=1), amely a napi egyszeri 200 mg-os kezelésnél fordult elő (az egyes mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 2%). A laboratóriumi vizsgálatok, fizikális vizsgálatok, életjelek mérése és EKG-felvételek eredményei nem jeleztek klinikailag jelentős, kezeléssel kapcsolatos eltéréseket.

Összefoglalás

A jelen elemzésben szereplő vizsgálatok voltak az elsők, amelyek közvetlenül összehasonlították a modafinil napi egyszeri és osztott dózisú kezelésének hatékonyságát az ébrenlét javításában a teljes ébrenléti nap folyamán olyan narkolepsziás betegeknél, akik a nap elején pozitív választ tapasztaltak a modafinilre, de később késői álmosságot tapasztaltak. Az MWT eredményei azt mutatták, hogy az osztott dózisként adagolt 600 mg modafinil és a napi egyszeri vagy osztott dózisként adagolt 400 mg szignifikánsan hatékonyabb volt az ébrenlét fenntartásában az egész nap folyamán, mint a napi egyszeri 200 mg ebben a populációban. A klinikai állapot (CGI) szignifikáns javulása az esti álmosság tekintetében tovább bizonyította, hogy a magasabb, napi egyszeri adagolású és osztott adagolású kezelési módok szignifikánsan jobbak voltak az ébrenlét egész napos fenntartásában, mint a napi egyszeri 200 mg-os adag. A modafinil mind a négy adagolási rendje (200 mg naponta egyszeri adag, 400 mg naponta egyszeri adag, 400 mg osztott adag és 600 mg osztott adag) jelentősen javította a nappali ébrenlétet és az általános klinikai állapotot a kiindulási értékhez képest. A modafinilt általában jól tolerálták, az adagolási sémák között nem voltak nyilvánvaló különbségek a nemkívánatos események gyakoriságában vagy súlyosságában, és nem szakították meg a kezelést nemkívánatos események miatt.

Noha a napi egyszeri és osztott adagolású modafinil-sémákat nem hasonlították össze közvetlenül korábbi klinikai vizsgálatokban, a különböző modafinil-dózisok és adagolási sémák hatékonyságát korábban már értékelték. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a napi egyszeri 400 mg jobb, mint a napi egyszeri 200 mg az ébrenlét fenntartásában a nap folyamán. Ezzel szemben két nagyszabású klinikai vizsgálatban nem találtak statisztikai különbséget a napi egyszeri 200 mg-os és 400 mg-os modafinil adagok hatékonysága között.1,2 Ez utóbbi vizsgálatok azonban más vizsgálati populációt vontak be, nem a késő esti ébrenlét értékelésére irányultak, és eltérő vizsgálati eljárásokat alkalmaztak. A korábbi vizsgálatokban modafinil-naiv betegek vettek részt,1,2 míg a jelen vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akiket magasabb átlagos modafiniladaggal (kb. 368 mg/nap) stabilizáltak. Ezekben a korábbi vizsgálatokban a modafinilt körülbelül 1 órával az első MWT ülés előtt adták be, és az MWT értékeléseket kora délután abbahagyták. Mivel a modafinil szérumszintje 2-4 órával a beadás után tetőzik, a jelen vizsgálati protokollban alkalmazott vizsgálati menetrend nagyobb lehetőséget biztosított a 200 mg-os és 400 mg-os dózisok hatásainak megkülönböztetésére hosszabb idő alatt. A meghosszabbított MWT protokoll alkalmazásával meg tudtuk ragadni a vizsgált dózisok és adagolási sémák közötti válaszkülönbségeket az esti órákban (1700-1900 óra). Végül, az elemzésbe bevont tanulmányok nem 20 perces, hanem 30 perces MWT-üléseket alkalmaztak, így minimálisra csökkentve a plafonhatás lehetőségét.16

A jelen vizsgálatban a késő délutáni és esti álmosság jelentős javulását tapasztaltuk a modafinil 400 mg-os és 600 mg-os osztott dózisú adagolásával. Broughton és munkatársai kimutatták a 200 mg-os osztott dózisú és a 400 mg-os osztott dózisú kezelés hatékonyságának dózisfüggő különbségeit.3 Vizsgálatukban, amely 40 perces MWT ülésszakot használt, a 400 mg-os osztott dózis szignifikánsan javította az MWT alvási késleltetést minden vizsgálati időpontban (azaz 0930, 1130, 1330 és 1530 óra), míg a 200 mg-os osztott dózis csak a déli adagot követő két vizsgálati ülésszakban (azaz 1330 és 1530 óra) javította szignifikánsan az alvási késleltetést. A modafinil osztott dózisú adagolását két crossover vizsgálatban is értékelték,8,9 de a dózis-válasz különbségeket nem vizsgálták. Az ezekben a vizsgálatokban8,9 osztott dózisú modafinil adagolási rendben (300 mg/nap, illetve 300 mg-500 mg) részesülő betegek az MWT, az ESS és a betegnaplók alapján az ébrenlét jelentős javulását mutatták, az éjszakai alvásra gyakorolt káros hatások nélkül. A mi eredményeinkhez hasonlóan Billiard és munkatársai9 arról számoltak be, hogy a modafinil 300 mg-os osztott dózisban csökkentette a túlzott nappali álmosságot, amelyet az MWT-n mért alvási latencia alapján mértek reggel (1000 óra) és kora este (1800 óra) között.

A jelen vizsgálat eredményei fontos következményekkel járhatnak a modafinil optimális adagolásával kapcsolatban, de több korlátozást is figyelembe kell venni. Bár a kiindulási értékhez képest jelentős javulást mutattak ki az ébrenlét objektív méréseiben és az általános klinikai állapotban a modafinil minden adagolási séma esetében, az egyes kezelési csoportok kis mintanagysága (N≤23) korlátozhatta a kezelési különbségek kimutatását. Így ezeket az eredményeket nagyobb mintanagyságú, kontrollált vizsgálatokban kell megerősíteni. Ezenkívül a vizsgálatok csak olyan narkolepsziás betegeket vontak be, akiknél dokumentált klinikai válasz volt a modafinilre. Mivel genetikai, immunológiai és környezeti tényezők összetett csoportja befolyásolhatja a betegek modafinilre való érzékenységét,17 a vizsgálatunkban megfigyelt klinikai válasz nagysága eltúlzott lehet a narkolepsziás betegpopuláció egészéhez képest. Továbbá, mivel a vizsgálatban csak olyan betegek vettek részt, akiknél a modafinilre adott kielégítő korábbi nappali válasz ellenére késő délutáni/esti álmosságot tapasztaltak, a megfigyelt napszakos hatások nem biztos, hogy minden narkolepsziás betegnél reprodukálhatók. Mindazonáltal a modafinil különböző dózisainak és adagolási sémáinak az ébrenlét napközbeni meghosszabbítására vonatkozó bizonyított előnyei vonatkozhatnak azokra a betegekre, akik a vizsgálati mintában szereplő betegekéhez hasonló kezelési válaszmintát mutatnak. Végül, a jelen vizsgálatok nem tartalmaztak éjszakai poliszomnográfiát vagy az alvás és az alvásminőség szubjektív becslését a modafinil adagolási sémák alvásra gyakorolt lehetséges hatásainak értékeléséhez. Ezért ezekből a vizsgálatokból nem tudjuk igazolni, hogy az adagolási sémák nem befolyásolták az éjszakai alvást. Más vizsgálatok azonban arról számoltak be, hogy a modafinil napi egyszeri 200 mg-os és 400 mg-os adagjai1,2 és a 200 mg-os és 400 mg-os osztott adagok3 nem befolyásolták az objektíven rögzített alvást.

Mivel egyes narkolepsziás betegeknél, akiket a modafinil engedélyezett napi egyszeri adagjával kezeltek, késői álmosság jelentkezett, nyilvánvaló, hogy e szer farmakokinetikája nem mindig korrelál a farmakodinamikai hatásaival. Az ilyen betegek esetében a napi kétszeri adagolás megfelelőbb lehet, mint a hagyományos, napi egyszeri adagolású adagolás. Ez az összevont elemzés kimutatta, hogy a 200 mg-os vagy 400 mg-os reggeli adagokhoz 200 mg-os vagy 400 mg-os modafinil déli adag hozzáadása jól tolerálható és hatékonyan fenntartja az ébrenlétet az egész ébren töltött nap folyamán azoknál a narkolepsziás betegeknél, akiknél a modafinil napi egyszeri adagolása esetén késő délutáni vagy esti álmosságot tapasztaltak.

FELHÍVÁSOK

Ezt a vizsgálatot a Cephalon, Inc. támogatta.

Dr. Schwartz a Cephalon Inc. tanácsadója, Dr. Feldman pedig a Cephalon Inc. Speakers Bureau-nak.

TÁBLA 1. táblázat. Adagolási terv az egyes kezelési sémákhoz

TÁBLÁZAT 2. A vizsgált betegek demográfiai és alapjellemzői

TÁBLA 3. TÁBLA. A vizsgálatban részt vevő betegek ébrenlétének fenntartása a reggeli, délutáni és esti MWT ülések első 20 percében a kiinduláskor és a kezelés után

Elkészült 2003. október 8-án; átdolgozva 2004. május 6-án; elfogadva 2004. május 7-én. Az Integris Southwest és Baptist Medical Centers, Oklahoma City, Oklahoma; Palms of Pasadena Hospital, St. Petersburg, Florida; és a Baptist Medical Center, Columbia, Dél-Karolina. Levelezési cím: Dr. Schwartz, Integris Sleep Disorders Center of Oklahoma, Integris Southwest and Baptist Medical Centers, 4200 S. Douglas, Suite 313, Oklahoma City, OK 73109; (E-mail).

1 US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group: A modafinil randomizált vizsgálata a narkolepsziában jelentkező kóros álmosság kezelésére. Ann Neurol 1998; 43:88-97Crossref, Medline, Google Scholar

2 US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group: Randomized trial of modafinil as a treatment of the excessive daytime somnolence of narcolepsy. Neurology 2000; 54:1166-1175Crossref, Medline, Google Scholar

3 Broughton RJ, Fleming JA, George CF, et al: Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial of modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Neurol 1997; 49:444-451Crossref, Medline, Google Scholar

4 Scammell TE, Estabrooke IV, McCarthy MT, et al: Hypothalamic arousal regions are activated during modafinil-induced wakefulness. J Neurosci 2000; 20:8620-8628Crossref, Medline, Google Scholar

5 Lin JS, Hou Y, Jouvet M: Potential brain neuronal targets for amphetamine-, methylphenidate-, and modafinil-induced wakefulness, evidenced by c-fos immunocytochemistry in the cat. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:14128-14133Crossref, Medline, Google Scholar

6 Chemelli RM, Willi JT, Sinton CM, et al: Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999; 98:437-451Crossref, Medline, Google Scholar

7 Robertson P, Hellriegel ET: A modafinil klinikai farmakokinetikai profilja. Clin Pharmacokinet 2003; 42:123-137Crossref, Medline, Google Scholar

8 Moldofsky H, Broughton RJ, Hill JD: A randomized trial of the long-term, continuous efficacy and safety of modafinil in narcolepsy. Sleep Med 2000; 1:109-116Crossref, Medline, Google Scholar

9 Billiard M, Besset A, Montplaisir J, et al: Modafinil: egy kettős vak multicentrikus vizsgálat. Sleep 1994; 17:S107-S112Google Scholar

10 American Sleep Disorders Association: Az alvászavarok nemzetközi osztályozása: Diagnosztikai és kódolási kézikönyv. Lawrence, Kan, Allen Press Inc, 1997Google Scholar

11 Guy W: ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Washington, DC, National Institute of Mental Health, US Dept of Health, Education, and Welfare, 1976Google Scholar

12 Schwartz JRL, Feldman NT, Bogan RK, et al: Dosing-regimen effects of modafinil for improving daytime wakefulness in patients with narcolepsy. Clin Neuropharmacol 2003; 26:252-257Crossref, Medline, Google Scholar

13 Mitler MM, Gujavarty KS, Browman CP: Maintenance of Wakefulness Test: egy poliszomnográfiás technika a kezelés hatékonyságának értékelésére túlzott álmosságban szenvedő betegeknél. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982; 53:658-661Crossref, Medline, Google Scholar

14 Johns MW: A nappali álmosság mérésének új módszere: az Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1991; 14:540-545Crossref, Medline, Google Scholar

15 Huitema BE: Analysis of Covariance and Alternatives. New York, NY, John Wiley & Sons, 1980Google Scholar

16 Schecter-Amir D, Wade J, Moldofsky H: Narcolepsy and the ability to resist sleep. Sleep Med 2000; 1:101-108Crossref, Medline, Google Scholar

17 Dauvilliers Y, Neidhart E, Billiard M, et al: Sexual dimorphism of the catechol-O-methyltransferase gene in narcolepsy is associated with response to modafinil. Pharmacogenomics J 2002; 2:65-68Crossref, Medline, Google Scholar

.