Eredmények

INCIDENCE

Dániában 29 CDG-Ia betegről tudunk, akik közül 17 1990 és 1998 között született, ami 41 000 újszülöttre vetítve (minden genotípust figyelembe véve) 1 incidenciának felel meg. A 29 gyermek közül huszonötnek az R141H/F119L genotípusa volt, ami 47 000 újszülöttre vetítve 1 előfordulási aránynak felel meg. Ebben a számításban minden egypetéjű ikerpár egy betegnek számított.

KLINIKAI PHENOTÍPUS

Eltérő rendelkezés hiányában az újszülöttként meghalt két gyermeket kizártuk a klinikai manifesztációk alábbi elemzéséből.

Újszülöttkori lefolyás

A huszonkét koraszülöttnek normál születési súlya és hossza volt; a súly és a hossz átlagos SDS értéke -0,3 (SD = 2), illetve 0 (SD = 2) volt. Három koraszülött újszülött (egy beteg 36 hetes terhességi korral és egy ikerpár 35 hetes terhességi korral) súlya és hossza megfelelő volt. Hat gyermek Apgar-pontszáma egy percen belül nyolcnál kevesebb volt. Ezek és további 15 gyermek újszülöttként került kórházba cianózis, légzési nehézség, hipoglikémia, diszmorfiás tünetek, ödéma, letargia, táplálkozási problémák és/vagy sikertelenség miatt.

Két gyermek halt meg újszülöttként. Az egyik betegnél a hasi aorta és a közös csípőartéria tromboembóliája alakult ki a köldökartéria katéterezését követően; 10 napos korában egy szívkatéterezés során halt meg. Egy másik újszülött a tentorium cerebelli megrepedése következtében halt meg.

GASTROINTESTINÁLIS SZIMPTÓMÁK

Mind a 23 betegnek súlyos táplálkozási problémái voltak az élet első két évében. Kevés érdeklődést mutattak a szoptatás vagy a cumisüveg elfogadása iránt, későn ettek kanállal, és későn ettek szilárd táplálékot. A táplálkozási nehézségek 11 gyermeknél nazogasztrikus szondatáplálást, egy gyermeknél pedig gasztrosztómia beültetését tették szükségessé. A korai életkorban kiemelkedő volt a sikertelenség. 7 hónapos korban a testsúly átlagos SDS értéke -3,0 (SD = 2), a hossz átlagos SDS értéke -2,4 (SD = 2) volt. Az átfogó longitudinális növekedési adatokat külön közöljük. Kiemelkedő volt a hányás és a hasmenés (1. táblázat), különösen az interkurrens fertőzések során.

NEUROLÓGIAI EREDMÉNYEK

A fej elmaradása és a rossz vizuális rögzítés mind a 23 betegnél 6 hónapos kor előtt nyilvánvalóvá tette a fejlődési késést. A hypotonia, ataxia, perifériás izomsorvadás és a mély ínreflexek hiánya egységes lelet volt. Az agy komputertomográfiája (CT) vagy MRI-je két, 4 hónapos kor előtt vizsgált betegnél normális volt, de 18, 3 hónapos kor után vizsgált gyermeknél kisagyi atrófia volt. Tíz gyermeknél supratentorialis atrófia is volt (kortikális és/vagy centrális). A két kisagyatrófia nélküli beteget csak egyszer vizsgálták CT-vel, 2 napos, illetve 4 hónapos korukban. Tíz betegből nyolcnál az egy hónap és hét év közötti későbbi képalkotás a kisagyi atrófia progresszióját mutatta, négy betegnél pedig a szupratentoriális atrófia progresszióját. Az újszülöttként elhunyt két gyermeknél a központi idegrendszer makroszkóposan normális volt. A fejkörfogat mérése 22 gyermek esetében állt rendelkezésre. Az átlagos fejkörfogat SDS értéke 3 hónapos és 5 éves kor között nulláról -1,9 SD-re csökkent. A lázas rohamok nagyon gyakoriak voltak (1. táblázat). Az első roham átlagos életkora 17 hónap volt (tartomány 3-53 hónap). Afebrile rohamok 13 gyermeknél fordultak elő, közülük nyolcnak visszatérő görcsei voltak. Nem volt túlsúlyban egyik rohamfajta sem. A megfigyelt típusok között voltak generalizált rohamok (tónusos-klónikus, atónikus és absence) és fókuszos rohamok (egyszerű és komplex parciális). Három gyermek szenvedett visszatérő migrénszerű fejfájástól.

STROKE-szerű epizódok

A betegek 52%-ánál fordultak elő 24 óránál hosszabb ideig tartó hemiplegiával és/vagy kómával járó stroke-szerű epizódok. Az első esemény bekövetkezésekor az átlagéletkor 3,6 év volt (0,6-8,8 év között). Az ilyen epizódok többsége lázzal és rohamokkal együtt jelentkezett. Hat betegnél egynél több epizód fordult elő. A stroke-szerű megbetegedések során végzett agyi CT nem mutatott ki fokális patológiát (n = 5). A féloldali bénulás két naptól hat hónapig terjedő időszak alatt szűnt meg. Egy gyermeknél 10 éves korában bekövetkezett stroke-szerű epizód után maradandó képességvesztés következett be.

HEPATIKUS DÍSZFUNKCIÓ

Hepatomegáliát (a máj széle több mint 3 cm-rel a jobb borda szél alatt) a betegek 48%-ánál figyeltek meg. Valamennyi betegnél emelkedett szérum aminotranszferázok és alacsony prothrombin és/vagy antitrombin III volt. A szérumaminotranszferázok sorozatos mérései az életkor növekedésével javulást mutattak, de az interkurrens fertőzések során romlás következett be (adat nem látható). Minden gyermeknél alacsony volt az albumin koncentrációja, de aszcitesz csak hat betegnél volt megfigyelhető (1. táblázat). Gyomor-bélrendszeri, nyálkahártya- vagy bőrvérzés a betegek 35%-ánál fordult elő, de egyik epizód sem volt életveszélyes.

KARDIÁLIS BEFEJEZÉS

Az első életévben végzett echokardiográfia az így vizsgált 19 beteg közül 10-nél mutatott ki pericardialis folyadékgyülemet (1. táblázat). Négy esetben volt szükség műtéti drénezésre a kamrafunkció veszélyeztetése miatt, egy betegnél pedig a visszatérő folyadékgyülemek pericardiectomiához vezettek. A többi beteg szívburokgyulladásai stabilak voltak vagy spontán visszafejlődtek. Strukturális rendellenességet vagy kardiomiopátiát nem észleltek.

DYSMORFIAI JELLEMZŐK

Mind a 23 gyermeknek kora gyermekkorban fordított mellbimbója volt. A legutóbbi vizsgálatkor két beteg, egy 9 éves kislány és egy 15 éves fiú kivételével még mindig jelen voltak a fordított mellbimbók. A gyermekek 91%-ánál megfigyeltek szubkután suprapubicus, perineális és/vagy gluteális zsírpárnákat. A legutóbbi vizsgálat során kilenc betegnél (életkoruk 1,6-19,3 év) eltűntek ezek a zsírpárnák.

Az arc diszmorfikus vonásai egységes leletnek számítottak, és mandula alakú, felfelé álló szájpadhasadékokat, valamint kiemelkedő felső állkapcsot tartalmaztak, széles távolságban elhelyezkedő maradandó fogakkal. A fülek nagynak tűntek, de a fül hossza két eset kivételével (n = 14, az adatok nem láthatóak) minden esetben +1 SD alatt volt.8 A fülek valószínűleg a fej elégtelen növekedése és a mikrokefália miatt tűntek nagynak.

Az ízületek, különösen a könyök és a térd korlátozott mozgástartományáról az újszülöttek 52%-ánál számoltak be. A fizioterápia e gyermekek többségénél javította a mozgástartományt. Egy betegnek veleszületett tuskólába volt. A fiúk többségénél hydroceles, lágyéksérv és/vagy nem leszálló herék voltak (1. táblázat).

SZEM- ÉS FÜLÖK ABNORMÁCIÁK

Minden betegnél esotropia volt. Az egyéb szembetegségek szisztematikus vizsgálatáról külön beszámolunk. Az agytörzsi kiváltott potenciálok vizsgálatával vizsgált kilenc beteg közül háromnál súlyos neurogén halláskárosodást észleltek. E gyermekek közül kettőnek van érintett testvére(i) halláskárosodás nélkül. Tizenegy betegnek visszatérő gennyes középfülgyulladása volt, és három gyermeknél a dobhártya maradandó perforációja okozta vezetéses halláscsökkenést észleltek.

SKELETÁLIS ABNORMÁCIÓK

Kyphoscoliosis a 3 évesnél idősebb betegek 48%-ánál volt jelen. A pectus carinatum vagy excavatum állandó lelet volt 2 éves kor után. Minimális trauma okozta töréseket két fiúnál és négy lánynál figyeltek meg, akik közül az egyiknek öt nagy csöves csonttörése volt.

THROMBOEMBOLIKUS ESEMÉNYEK

Két betegnél az újszülöttkorban tromboembóliát észleltek. Az egyik gyermeknél az élet második napján a közös csípőartéria elzáródott, de a trombolítikus terápia helyreállította a véráramlást. A másik beteg, akinek a hasi aorta és az arteria iliaca communis tromboembóliája volt a köldökartéria katéterezését követően, újszülöttkorban meghalt.

ENDOKRINOLÓGIAI EREDMÉNYEK

A lányok közül egyiknél sem következett be spontán a pubertás (n = 3), és a hormonvizsgálatok hypergonadotrop hypogonadizmust mutattak ki (n = 3). Az ultrahangvizsgálat hipoplasztikus belső nemi szerveket mutatott (n = 2), és humán menopauzális gonadotropin stimulációs teszt során (n = 1, Humegon, Organon, 75 IE intramuszkulárisan naponta egyszer 14 napon át) nem észleltek ösztradiolválaszt. Az ösztradiolterápia (napi 1 mg) két nőnél mellszövet és szeméremszőrzet kialakulását idézte elő.

FUNKCIONÁLIS LEHETŐSÉG

Tizennégy beteg 20 hónapos és 5 éves kor között képes volt támasz nélkül ülni. Öt gyermek 4 éves kor felett (tartomány 4,3-9,9 év) nem tudott támasz nélkül ülni. Két beteg rolator segítségével járt, a többség pedig kerekesszékben vagy járástrénerrel volt mozgékony. Két beteg 9 éves korában még nem érte el a járóképességet. Négy beteg kivételével minden beteget etetni kellett. Csak egy beteg volt szobatiszta. Egy betegnek volt érthető beszéde, és 10 beteg aktív szókincse 10-50 szóból állt, amelyet a közeli hozzátartozókon kívül más is megérthetett. A passzív szókincs általában jobb volt. A funkcionális eredmény még a testvérek és egypetéjű ikrek között is változó volt.

MORTALITÁS

Hét beteg halt meg. Egy beteg 15 éves korában halt meg autóbaleset következtében, egy másik 10 napos korában szívkatéterezés során, egy harmadik pedig újszülöttként halt meg a tentorium cerebelli megrepedése következtében. Ezt a három beteget leszámítva négy beteg halt meg feltehetően a CDG-Ia-val összefüggő okok miatt. A halál okai tüdőgyulladás (4,3 és 6,0 év), szeptikus sokk (1,8 év) és besorolhatatlan fertőző betegség (9,9 év) voltak.