DISCUSSION

Ez az első tanulmány, amely szisztematikusan értékeli a különböző antibiotikum-hatóanyagok STI-vizsgálat előtti, közelmúltbeli fogyasztását és a háttérben lévő antibiotikum-használat hatását a C. trachomatis és N. gonorrhoeae diagnosztikai teszteredményre klinikai környezetben. Nyolc klinikai betegből minden nyolcadik számolt be közelmúltbeli antibiotikum-használatról, amelyeknek csak kisebb része volt a C. trachomatis vagy N. gonorrhoeae elleni első vonalbeli kezelés. A tetraciklinek voltak az egyetlen szerek, amelyekről kiderült, hogy alacsonyabb C. trachomatis prevalenciával járnak együtt. Az MSM esetében az általános antibiotikum-használat alacsonyabb anorectalis C. trachomatis prevalenciával járt együtt. A korábbi antibiotikum-használat nem állt összefüggésben a N. gonorrhoeae-vel.

A megfigyelt közelmúltbeli antibiotikum-fogyasztási arány (12%) magasabb lehet a vártnál (5,5%, a hollandiai háttér antibiotikum-fogyasztás alapján, amely 11,4 DDD/1000 fő/nap, figyelembe véve egy tipikus 5 napos kúrát, amelynek napi adagja minden kúrában megegyezik a DDD-vel, a kúrák egyének közötti megoszlásától függően) (11, 13). Lehetséges, hogy azok a tünetek, amelyek miatt egyes betegek a STI-klinikát keresték fel, korábbi egészségügyi ellátásra (pl. a háziorvosuknál) is okot adtak. Az sem volt ritka egyes közösségekben világszerte, hogy a szűrővizsgálatokat megelőzően profilaktikus okokból antibiotikumokat alkalmaztak (18). A megnevezett osztályok aránya összhangban volt a felügyeleti hálózatokból jelentett arányokkal, a leggyakrabban a penicillineket használták (13). A tetraciklinek (főként a doxiciklin) alacsonyabb C. trachomatis prevalenciával jártak együtt, megerősítve a más európai országokban a tetraciklinek és az alacsonyabb C. trachomatis prevalencia között talált ökológiai összefüggést (11).

Míg az egy főre jutó makrolidok fogyasztása Európában is szignifikánsan korrelált az alacsonyabb chlamydiaprevalenciával, a makrolidok (különösen az azitromicin) és a C. trachomatis prevalencia közötti összefüggés hiánya jelen vizsgálatunkban figyelemre méltó volt. Az azitromicint nem C. trachomatis-fertőzésekben (pl. RTI-ben) általában napi 500 mg alkalmazásával alkalmazzák 3-5 napon keresztül; C. trachomatis-fertőzésekben az ajánlott dózis magasabb, de az időtartam rövidebb (egy 1000 mg-os adag). A kezelési sémák közötti különbség magyarázhatja az azitromicin háttérhasználat és a C. trachomatis közötti összefüggés hiányát. A doxiciklin és más makrolidok esetében is voltak különbségek a kezelésben (pl. a nem C. trachomatis okozta sinusitisre ajánlott dózis alacsonyabb, mint a C. trachomatis fertőzésekre ajánlott dózis, de ugyanolyan időtartamú, mint a C. trachomatis fertőzésekre ajánlott dózis). Bár az azitromicin számos országban a C. trachomatis leggyakrabban alkalmazott kezelése, hatékonysága jelenleg heves viták tárgyát képezi, és több vizsgálat is jelentős C. trachomatis kimutatását igazolta a kezelés után (19, 20). Bár a C. trachomatis DNS a betegek akár 40%-ánál kimutatható maradhat a 3 hetes azitromicinkezelést követően is, nem ismert, hogy a kimutatás “perzisztáló” C. trachomatis-fertőzést jelez-e, és hogy a kimutatási arányok különböznek-e az azitromicin és a doxiciklin között (19, 20). Más vizsgálatokból nincsenek összehasonlító adatok, mivel egyéni szinten még nem számoltak be szer-specifikus összefüggésekről (15-17).

Nem tudtuk megerősíteni a korábbi ausztrál megfigyeléseket a teljes antibiotikum-használat és a C. trachomatis prevalenciája közötti fordított összefüggésről, kivéve az MSM-et. Ennek oka lehet a vizsgálati populációk közötti különbség; a jelenlegi vizsgálatban részt vevő személyek magasabb kockázatú STI-klinikák látogatói, akik potenciálisan hajlamosabbak új STI-t szerezni a közelmúltbeli antibiotikum-használat után, de a szűrés előtt, ami tompítja az STI-klinikák populációiban fennálló összefüggéseket. Az STI-klinikák azonban általában nem vizsgálják a nemrégiben STI-expozíciónak kitett személyeket (a betegeket arra kérik, hogy egy bizonyos ablakfázis után térjenek vissza), ezért az ilyen lehetséges hatás valószínűleg minimális. Valószínűbb magyarázat, hogy a C. trachomatis elleni osztályok fogyasztásának alacsonyabb aránya Hollandiában, mint Ausztráliában, magyarázhatja az eltérést. A vizsgálatunkban szereplő MSM-ek magasabb arányban számoltak be tetraciklinhasználatról, mint a heteroszexuális férfiak vagy nők; az utóbbi csoport viszonylag magas arányban számolt be nitrofurantoin, trimetoprim vagy foszfomicin (azaz a C. trachomatis ellen nem tekinthető hatásos szerek) használatáról. Tudomásunk szerint ez az első jelentés a közelmúltbeli antibiotikum-használat és a N. gonorrhoeae közötti összefüggésről. Nem észleltünk összefüggést a közelmúltbeli antibiotikum-használat és a N. gonorrhoeae között.

Az antibiotikum-használattal kapcsolatos következmények széles körűek, és az antibiotikum-rezisztenciához való hozzájárulástól kezdve a szűrés hasznosságán át a fertőzés átvitelére és epidemiológiájára gyakorolt hatásukig terjednek. Eredményeink klinikai gyakorlatra gyakorolt hatását a felesleges vizsgálatok (a véletlenül kezelt esetek) vagy a későbbi kezelések nem kívánt hatásai (pl. a kezelés interakciói vagy a kezelésre rezisztens N. gonorrhoeae izolátumok indukciója) fényében kell mérlegelni. A N. gonorrhoeae esetében a felesleges tesztelés valószínűleg nem jelent problémát, mivel a ceftriaxont (az első vonalbeli N. gonorrhoeae-kezelés) ritkán alkalmazzák, és ezért valószínűleg korlátozott a hatása a véletlenül kezelt N. gonorrhoeae-esetekre. A C. trachomatis esetében azzal lehet érvelni, hogy a közelmúltban (pl. azitromicinnel vagy doxiciklinnel) kezelt betegeket nem kellene újra szűrni C. trachomatisra, mivel feltételezhető, hogy meggyógyultak (kezelték őket), vagy hogy a fertőzést nagyon nemrég (antibiotikum-használat után) szerezték. Mindkét esetben nem lennének jogosultak a szűrésre. A makrolidok (vagy az azitromicin) alkalmazása azonban nem járt együtt alacsonyabb C. trachomatis prevalenciával, és azoknál a betegeknél, akik tetraciklineket használtak, a C. trachomatis prevalenciája alacsony volt (3%), de nem teljesen nulla. Mint már említettük, egyelőre nem tudni, hogy a kimutatott C. trachomatis DNS valóban “tartós” fertőzést jelez-e a kezelt esetekben, mivel nem léteznek olyan laboratóriumi tesztek, amelyek ezt vizsgálnák.

Az antimikrobiális rezisztencia és az antimikrobás szerek túlzott használata komoly veszélynek számít, különösen a N. gonorrhoeae kezelését illetően (5). 2011-ben az Európai Gonococcus Antimikrobiális Felügyeleti Program (Euro-GASP) megállapította, hogy az izolátumok 7,6%-a rezisztens volt a cefotaximmal szemben (Hollandiában 2,3%) (RIVM, GRAS, 2013). Az Euro-GASP először mutatott ki ceftriaxonnal szemben csökkent érzékenységű izolátumokat is (21, 22). A penicillin-, tetraciklin-, kinolon- és fluorokinolon-rezisztens N. gonorrhoeae izolátumok ma már világszerte elterjedtek.

A vizsgálatunkban diagnosztizált N. gonorrhoeae-val rendelkező betegek 13%-a számolt be a közelmúltban alkalmazott antibiotikumról. A N. gonorrhoeae első vonalbeli kezelésével (ceftriaxon) szembeni potenciális indukált rezisztencia (még) nem tűnik fontos tényezőnek a N. gonorrhoeae jelenlegi klinikai kezelésében. Úgy tűnik azonban, hogy a N. gonorrhoeae az antimikrobás szerek több osztályával szemben még akkor is megőrzi rezisztenciáját, ha a szóban forgó antimikrobás szereket abbahagyják. Ezért az egyéb antimikrobás szerekkel szembeni rezisztencia továbbra is aggodalomra adhat okot.

A N. gonorrhoeae és a C. trachomatis prevalenciája a kinolonokat alkalmazó betegeknél magasabb volt, mint azoknál, akik nem használtak kinolonokat. Ezt az eredményt a viszonylag alacsony számok miatt óvatosan kell értelmezni. Mindazonáltal tükrözheti annak lehetőségét, hogy a C. trachomatis és N. gonorrhoeae okozta tünetek miatt a betegek kinolonokat használtak, mielőtt felkeresték volna a STI-klinikát további vizsgálat céljából. Másrészt feltételezhető, hogy a marginálisan pozitív összefüggés tükrözheti a védő alternatív mikrobiótára gyakorolt hatás miatt esetlegesen megnövekedett fogékonyságot (23). Végül, a klinikai gyakorlatban mindig gondosan figyelembe kell venni a kezelések közötti lehetséges interakciós (antagonista vagy szinergikus) hatásokat a jelenleg antibiotikumokat alkalmazó személyek esetében. Összességében a háttér antibiotikum-használat hatása a STI-klinikai gyakorlatra egyelőre viszonylag korlátozottnak tűnik, bár ez az antibiotikum-fogyasztás növekedésével változhat, és eltérő lehet a magasabb háttér antibiotikum-fogyasztású országokban.

A vizsgálatnak több korlátja is van. Először is, az antibiotikum-használatra vonatkozó információk önbevalláson alapultak, ami ki van téve mind az alul-, mind a túljelentkezés torzításának. Másodszor, a konzultációk kétharmadában nem lehetett azonosítani a konkrét antibiotikum hatóanyagot. A bejelentett indikációkat nem lehetett konkrét szerhez rendelni, mivel az első vonalbeli kezelési sémák és azok gyakorlati alkalmazása nem egyetlen szerre vagy antibiotikum-osztályra vonatkozott. Ez bizonyos mértékig korlátozta az elemzéseinket, különösen azáltal, hogy nagymértékben alábecsülte az egyes szerek használatának gyakoriságát a teljes populációban, és valószínűleg enyhítette a megfigyelt összefüggéseket a szexuális úton terjedő fertőzések gyakoriságával. Nincs okunk feltételezni, hogy az esetleges jelentési torzítás befolyásolta volna a jelentett szerek arányát (amint az a 2. ábrán látható). Bár ez a tanulmány az eddigi egyetlen olyan vizsgálat, amely klinikai környezetben egyéni szinten számolt be a háttérben használt antibiotikumok specifikus szerekről, néhány szer esetében a számok kicsik voltak, ami korlátozta az összefüggések kimutatására szolgáló statisztikai elemzéseket. Harmadszor, nem állt rendelkezésre információ a pontos adagolásról, a kezdés időpontjáról és időtartamáról. Arról sem állt rendelkezésre információ, hogy az ügyfél jelenleg használ-e antibiotikumot, vagy több mint egy hete abbahagyta. A klinikai gyakorlatban hasznos lenne tudni, hogy a kezelés aktuális vagy kevésbé friss. A jövőbeli vizsgálatok tervezésekor ezeket a kérdéseket figyelembe kell venni, például az antibiotikum-fogyasztás képzett kérdezőbiztos általi prospektív, szisztematikus felmérésével. Ha rendelkezésre áll, a felírási nyilvántartások áttekintése korlátozná az önbevallások által okozott hibákat. Negyedszer, valószínű, hogy a nem veleszületett fertőzéseket anorectalis vagy oropharyngealis C. trachomatis formájában kihagyták, és hogy a N. gonorrhoeae-t nem minden egyénnél vizsgálták, ami esetleg gyengíti az antibiotikum-használattal való összefüggéseket. A kockázati becslések esetleges alulbecslése azonban valószínűleg minimális, mivel az adatoknak az összes anatómiai helyen tesztelt személyekre való korlátozása nagyon hasonló eredményeket mutatott (azaz a nők esetében az OR 0,86 , a heteroszexuális férfiak esetében 0,86 , az MSM esetében pedig 0,42 volt).

Összefoglalva, a közelmúltbeli antibiotikum-használat gyakori; nyolc klinikai betegből egy számolt be róla, mielőtt STI-szűrésre került volna. A tetraciklinek alacsonyabb C. trachomatis prevalenciával járnak együtt, míg a C. trachomatis és az azitromicin között figyelemre méltóan nincs kapcsolat. Néhány, C. trachomatisra és N. gonorrhoeae-re pozitívan tesztelt beteget nemrégiben antibiotikummal kezeltek, ezért gondosan figyelembe kell venni az aktuális klinikai kezelésekkel való esetleges kölcsönhatásokat. Mégis, a bejelentett antibiotikumok nagy része nem első vonalbeli kezelés a C. trachomatis vagy a N. gonorrhoeae ellen. Úgy tűnik, hogy a háttérben lévő antibiotikum-használat hatása a STI-klinikai gyakorlatra viszonylag korlátozott, bár ez eltérő lehet azokban az országokban, ahol magasabb a háttérben lévő antibiotikum-fogyasztás.