A Sjögren-szindróma diagnózisa és kezelése
Háttér: A Sjögren-szindróma az egyik leggyakoribb gyulladásos reumatológiai betegség, melynek prevalenciája Németországban legalább 0,4%.
Módszerek: Ez az áttekintés a PubMedben végzett szelektív kereséssel előkerült vonatkozó cikkeken alapul. Különös figyelmet fordítunk a frissített osztályozási kritériumokra és a jelenlegi kezelési ajánlásokra.
Eredmények: A Sjögren-szindróma sokféleképpen jelentkezhet, az exokrin mirigyek helyi érintettségétől a keratoconjunctivitis sicca és a xerostomia (a betegség vezető tünetei) mellett a több szervet érintő szisztémás, extraglanduláris érintettségig. A fáradtság szintén jelentősen rontja a betegek életminőségét. A szerológiai vizsgálat antinukleáris autoantitesteket (anti-Ro/SSA és anti-La/SSB), valamint reumatoid faktorokat mutat ki. A betegség szövettani jellemzője a fokális limfocita infiltráció az egyébként normálisnak tűnő mirigyes aciniben. A betegség jelentősen megnöveli a B-sejtes non-Hodgkin limfóma kockázatát is, amely a betegek mintegy 5%-ánál alakul ki. Az elsődleges Sjögren-szindróma (pSS) különbözik a másodlagos formától (sSS), amely más autoimmun betegség, különösen szisztémás lupus erythematosus (15-36%), rheumatoid arthritis (20-32%) és korlátozott vagy progresszív szisztémás szklerózis (11-24%) hátterében jelentkezik. A betegségmódosító terápia a szisztémás érintettségű betegeknek van fenntartva; hatékonyságára korlátozott bizonyítékok állnak rendelkezésre. A betegség összetettsége miatt egyes klinikai megnyilvánulásai interdiszciplináris kezelést igényelhetnek.
Következtetés: A Sjögren-kórban szenvedő betegek interdiszciplináris ellátásának fő szempontjai az életminőség javítását célzó intézkedések, a betegség aktivitását kordában tartó farmakológiai és nem farmakológiai kezelések, valamint a limfóma kockázatának kezelése. A jövőbeli terápiás megközelítéseknek figyelembe kell venniük a betegség heterogenitását.
A Sjögren-szindróma ismeretlen eredetű, krónikus gyulladásos autoimmun betegség, amely különösen a könny- és nyálmirigyeket támadja meg. A sicca tünetei a betegség jellemzői, amely különböző szervi manifesztációkkal is járhat. A sokféle jel és tünet miatt a Sjögren-szindrómás betegek az első konzultáció alkalmával a legkülönbözőbb egészségügyi szakemberek, köztük háziorvosok, szemészek, fül-orr-gégészek és fogorvosok jelentkezhetnek. Ezért kulcsfontosságú, hogy a különböző szakterületek orvosai tájékozottak legyenek a betegség klinikai manifesztációinak aktuális szempontjairól, a felülvizsgált osztályozási kritériumokról és a jelenlegi kezelési lehetőségekről.
A primer Sjögren-szindrómát (pSS) megkülönböztetjük a másodlagos Sjögren-szindrómától (sSS), amely más autoimmun betegségek részeként jelentkezik. Az sSS különösen szisztémás lupus erythematosussal (15-36%), rheumatoid arthritisszel (20-32%), valamint korlátozott és progresszív szisztémás szklerózissal (11-24%), ritkábban sclerosis multiplexszel és autoimmun hepatitisszel és thyreoiditisszel társul (1). A “másodlagos” kifejezés itt nem a betegség manifesztációjának időrendi sorrendjét írja le: Az alapbetegség kezdetben sicca-tünetekkel jelentkezhet, és csak később, a betegség lefolyása során derül ki. A diagnózis felállítása gyakran kihívást jelent az egymást átfedő kórképekben szenvedő betegek esetében. Tekintettel a betegség eltérő lefolyására (beleértve a prognózist is), fontos különbséget tenni a Sjögren-szindróma elsődleges és másodlagos formája között.
Epidemiológia
A Sjögren-szindrómára vonatkozóan rendelkezésre álló prevalencia- és incidenciaadatok heterogenitása a vizsgálati terv és az osztályozási kritériumok közötti különbségekkel magyarázható. A ritkább pSS-re számított globális prevalencia 61/100 000 lakos, a legmagasabb prevalenciával Európában találkozunk (2). A nőknél lényegesen gyakrabban alakul ki Sjögren-szindróma, mint a férfiaknál; a nemek közötti különbség 9:1 és 19:1 között mozog. A pSS első diagnózisának időpontjában az átlagéletkor 56 év, a másik csúcs 20 és 40 év között jelentkezik. Az első tünetek azonban már évekkel a diagnózis előtt jelentkezhetnek. Németországra vonatkozóan még nincsenek megbízható epidemiológiai adatok. A Sjögren-szindróma általános prevalenciája, beleértve a betegség gyakoribb másodlagos formáját is, feltételezhetően legalább 0,4% (3).
Klinikai manifesztáció
Az eddig publikált legnagyobb kohorsz szerint a sicca tünetei a Sjögren-szindróma leggyakoribb manifesztációja, az esetek akár 98%-ában (4). A keratoconjunctivitis siccában (KCS) szenvedő betegek idegentest-érzésre, égő vagy fájó szemre és fokozott fényérzékenységre panaszkodnak. A stomatitis sicca jeleként jelentkező kifejezett xerostomia klinikailag a hosszabb ideig tartó beszéd, valamint a száraz ételek rágása vagy felnyálazása közben jelentkező nehézségek formájában jelentkezik. Az általános populációhoz képest a Sjögren-szindrómás betegeknél a fogszuvasodás és a korai fogvesztés előfordulási gyakorisága körülbelül kétszer olyan magas, és a szájüregi egészséggel kapcsolatos életminőségük jelentősen csökken. A Candida albicans visszatérő szájüregi fertőzései tízszer gyakrabban fordulnak elő, mint az általános populációban (5). Másrészt a sicca tünetei gyakran jelentkeznek a kor előrehaladtával és a polifarmáciával: Az általános lakosság körülbelül 5-35%-a szenved szemszárazságtól (6), és a fogászati betegek körülbelül 20%-a tapasztal szájszárazságot (7). Ezért az alapos anamnézis, beleértve a gyógyszereket is, és a fizikális vizsgálat, majd a speciális funkcióvizsgálatok elengedhetetlenek e panaszok értelmezéséhez. Az 1. táblázat felsorolja a mirigyes panaszok differenciáldiagnózisait. Ezenkívül figyelmet kell fordítani más sicca-tünetekre is, mint például a száraz köhögés tracheobronchitis sicca esetén vagy a nasopharynx vagy a genitális traktus sicca-tünetei, amelyek fokozott fertőzésérzékenységben vagy dyspareunia formájában jelentkeznek.
A Sjögren-szindrómás betegek akár 34%-a számol be a fültőmirigyek epizodikus vagy krónikus, jellemzően kétoldali duzzanatáról (9). Itt alapvető fontosságú a B-sejtes vonalú malignus non-Hodgkin-limfóma (NHL) kizárása, amely a pSS-es betegek mintegy 5%-ánál fordul elő (10), akiknél az NHL kialakulásának kockázata az általános populációhoz képest jelentősen megnő (kockázati arány : 13,7). Az NHL kialakulásának legfontosabb prediktora az alacsony komplementszint (RR: 8,3), a krioglobulinémia (RR: 6,8), a lymphadenopathia (RR: 3,7), az ektopikus csíraközpont-szerű struktúrák szövettani lelete, a fültőmirigy állandó duzzanata és a bőr vaszkulitisz (10, 11). Ezek a betegek magas rizikócsoportba tartoznak, és szorosabb időközönként megfigyelést és szükség esetén további diagnosztikai vizsgálatokat, például mellkasröntgen- és hasi ultrahangvizsgálatot igényelnek; érvényes ajánlások azonban nem állnak rendelkezésre a limfómaszűrésre vonatkozóan.
A leggyakoribb extraglanduláris manifesztációk az arthralgia és az általában nem erozív polyarthritis, amelyek a betegek körülbelül 50%-ánál fordulnak elő (9). A sicca-komplexen túli tüdőérintettség jellemzően intersticiális tüdőbetegség vagy follikuláris bronchiolitis formájában jelentkezik, általában sokéves betegségaktivitás után (9-12%) (9, 12). A betegek mintegy 10%-ának bőrelváltozásai vannak, többségük vaszkulitisz formájában, az alsó végtagok kis és közepes ereinek érintettségével. Emellett egyéb, kevésbé gyakori bőrmanifesztációk is előfordulhatnak, mint például gyűrűs erythema, urticariás vasculitis vagy hypergammaglobulinémiás purpura (9). A veseérintettség, amely a betegek körülbelül 5%-ánál fordul elő, általában tubulointerstitialis elváltozásokkal jár együtt, amelyek gyakran disztális renális tubuláris acidózissal (RTA 1. típus) járnak együtt, hipokalémiás izomhipotóniával; glomerulonephritis ritkán fordul elő pSS-es betegeknél (9, 13).
Klinikai jelentőségű a perifériás idegrendszer érintettsége is, különösen a betegség későbbi szakaszában, amely jellemzően szenzoros neuropátiaként jelentkezik (10-25%) (9, 14). Ritkábbak és nehezebb azonosítani a CNS manifesztációkat; például az MRI-n látható multifokális CNS-elváltozások differenciáldiagnózisában szerepelnek a szklerózis multiplex elváltozások, amelyeket nehéz megkülönböztetni a pSS elváltozásoktól (15). Ebben az összefüggésben fontos a pSS és a neuromyelitis optica spektrumzavarok (NMOSD) együttes előfordulása, amelyeket az aquaporin-4 elleni autoantitestek jellemeznek (4). Ha a betegek tesztje pozitív erre az antitestre, annak nagy differenciálterápiás jelentősége van.
A nem specifikus panaszok, mint a fáradtság és a diffúz fájdalom ezzel szemben nehezebben értékelhetők. A fáradtság azonban az a tünet, amelyet a beteg a legmegterhelőbbnek érez, és amely meghatározza az orvoslátogatások gyakoriságát, az életminőséget, valamint a munkaképességet (16, e1). A fáradtság differenciáldiagnózisában egyéb állapotokat, például pajzsmirigy-alulműködést, vérszegénységet és alvászavarokat kell kizárni, és figyelembe kell venni a betegséggel való megküzdés nehézségeit is.
A gyermekvállalásra vágyó anti-Ro/SSA- és anti-La/SSB-pozitív nők külön tanácsadást igényelnek. Ezen antitestek placentáris átvitele gyulladást okozhat az atrioventricularis (AV) csomó későbbi szklerózisával, ami magában hordozza a magzat veleszületett szívblokkjának kockázatát. Az esetek 80%-ában teljes irreverzibilis szívblokk lép fel, 20%-ban pedig jelentősen megnő a magzati mortalitás (17). A magzat szívritmusának heti ultrahangos ellenőrzése a 16. és 31. terhességi hét között elengedhetetlen mind a prognosztikai értékelés, mind a kezelés szempontjából.
Prognózis
A Sjögren-szindróma prognózisa összességében kedvező. A pSS-betegek várható élettartama az általános populációéhoz hasonló (18). A betegek életminőségét azonban csökkentik a betegség változatos manifesztációi. A szív- és érrendszeri betegségek, fertőzések, szolid tumorok és limfómák a fő halálozási okok. Az sSS-ben szenvedő betegeknél a várható élettartamot az alapbetegség határozza meg.
Patogenezis
A legtöbb autoimmun betegséghez hasonlóan a Sjögren-szindróma etiológiája még nem teljesen ismert (e2-e5, 19). A patogenezisére vonatkozó jelenlegi elképzeléseket az eÁbra foglalja össze.
Klasszifikációs kritériumok és diagnosztikus értékelés
A 70-es évek óta különböző osztályozási kritériumokat állítottak fel és értékeltek ki. A közelmúltban a nagy társaságok, az ACR (American College of Rheumatology) és az EULAR (European League Against Rheumatism) először a meglévő, 2012-es amerikai kritériumokat integrálták a jelenlegi osztályozásba. A legalább 3 hónapja sicca tüneteket mutató betegek esetében ezek további funkcióvizsgálatokon (pl. Schirmer-teszt) vagy szerológiai (Anti-Ro/SSA) és szövettani vizsgálatokon (labialis nyálmirigy-biopszia) alapulnak. E vizsgálatok közül az anti-Ro/SSA antitestek és a kóros labialis nyálmirigy-biopszia rendelkezik a legnagyobb specificitással; következésképpen ezek a legmagasabb értékkel bíró kritériumok. A Sjögren-szindrómának való minősítéshez legalább 4-es pontszám szükséges (doboz). Az ábra a Sjögren-szindróma diagnosztikai algoritmusát mutatja, amely a felülvizsgált osztályozási kritériumokon és a betegség különböző manifesztációin alapul.
A sicca tüneteinek objektív vizsgálata
Schirmer-teszt és Saxon-teszt könnyen elvégezhető, de eredményeik nem korrelálnak jól a beteg panaszaival, és azokat az általános kontextusban kell értékelni. Itt a szemészeti osztállyal való együttműködés kulcsfontosságú: A keratoconjunctivitis siccához társuló szaruhártya- és kötőhártya-elváltozások láthatóvá tételére és osztályozására vitalfestékek (lizamin-zöld vagy fluoreszcein) helyi alkalmazását alkalmazzák. A nyáltermelés közvetlen mérése a diagnosztikai arany standard, de a napi klinikai gyakorlatban ez időigényes. A parotis szialográfia és a nyálmirigy-szcintigráfia nem eléggé specifikus. A nagy nyálmirigyek ultrahangvizsgálata mint nem invazív módszer a mindennapi klinikai gyakorlat szerves részét képezi. A módszer azonban még nem kellően validált ahhoz, hogy bekerüljön az osztályozási kritériumok közé (21).
Laborvizsgálat
Az antinukleáris antitestek (ANA) immunfluoreszcens vizsgálata nagy jelentőséggel bír a kötőszöveti betegségek diagnózisában. A pSS-ben szenvedő betegek akár 83%-ánál pozitív az ANA-teszt (22). Azonban az alacsony titer (23). A pozitív ANA-titerrel rendelkező betegeknél a finom foltos fluoreszcencia-mintázat erősen utal az anti-Ro/SSA és/vagy anti-La/SSB antitestekre, ami a pSS-es betegek körülbelül 40-75%-ában, illetve 23-52%-ában mutatható ki (24). Az anti-Ro/SSA antitesteknek a jelenlegi osztályozási rendszerben a közelmúltban megnövekedett diagnosztikai értékével várható, hogy a korábbi kohorszokhoz képest jelentősen több újonnan osztályozott Sjögren-szindrómás betegnek lesz emelkedett antitestszintje. A pozitív antitesttiterek a betegség korai kezdetével, intenzívebb szöveti infiltrációval és az extraglanduláris manifesztációk nagyobb gyakoriságával korrelálnak. Azonban más kötőszöveti rendellenességben szenvedő betegeknél is pozitív lehet az anti-Ro/SSA antitestek tesztje. Itt a klinikai kontextus létfontosságú, különösen az egymást átfedő kórképek megkülönböztetése érdekében. Érdekes módon szerológiai autoimmun jelenségeket akár 20 évvel a betegség első jeleinek és tüneteinek megjelenése előtt is kimutattak (25). Egyéb szerológiai eltérések közé tartozik a reumatoid faktorok jelenléte (60-75%), valamint a poliklonális hypergammaglobulinémia, mint a fokozott B-sejt-aktivitás jele.
A prognosztikai információt nyújtó és a betegség progresszióját nyomon követő biomarkerek kifejlesztése mára elérte a kialakulási fázist. A béta2-mikroglobulin és az immunglobulinok szabad könnyűláncainak növekedése a limfóma fokozott kockázatával jár együtt (26). A Siglec-1 a közelmúltban új biomarkerként jelent meg. Ez az indirekt interferonmarker korrelál a betegség magas szintű aktivitásával, valamint az extraglanduláris manifesztációkkal (27).
Hisztopatológia
A Sjögren-szindrómára patognomikus az exokrin mirigyszövetben az egyébként ép acináris egységek mellett lokalizált fókuszos periductalis lymphocytás infiltrátum szövettani lelet. Ezek az infiltrációk többnyire CD4+ T-sejtekből állnak, néhány további CD8+ T-sejttel és CD19+ B-sejtekkel, plazmasejtekkel és dendritikus sejtekkel. A Sjögren-szindróma más betegségektől való megkülönböztetéséhez a szövettani leletek értelmezésére vonatkozó nemzetközi ajánlásoknak megfelelő mélyreható szakértelemre van szükség (28). A legalább 50 monocitasejt/4 mm²-es számot 1-es fókuszpontszámnak (FS) határozták meg. ≥1-es fókuszpontszám korrelál a Sjögren-szindróma fenotípusos jellemzőivel.
Kezelés
A betegség patogenezisében szerepet játszó mechanizmusok megértésének folyamatos fejlődése ellenére a Sjögren-szindróma célzott kezelése jelenleg nem áll rendelkezésre. A kezelésről a betegség aktivitása, valamint az extraglanduláris manifesztációk jelenléte és kiterjedése alapján egyénileg döntenek. Az sSS-ben szenvedő betegek esetében a kezelés indikációja az alapbetegségen alapul. A kezelést általában interdiszciplináris csapatnak kell biztosítania, beleértve a háziorvosokat, reumatológusokat, szemészeket és ETN-specialistákat, valamint fogorvosokat. Az érintett szerv(ek) és a fennálló tünetek függvényében más szakorvosok (nőgyógyász, tüdőgyógyász, neurológus stb.) bevonása is szükséges lehet. A betegségmódosító terápia az extraglanduláris érintettségű betegek számára van fenntartva. A szisztémás betegségaktivitás mérésére kifejlesztették és validálták az EULAR Sjögren-szindróma betegségaktivitási indexet (ESSDAI) (29, e7).
A sicca tüneteinek kezelése
A legtöbb betegnél a terápia fő célja az életminőség javítása a sicca és a fáradtság tüneteinek kezelésével. Ez ugyanakkor nagy kihívást jelent az orvosok számára, mivel kevés a bizonyítékokon alapuló kezelési lehetőség, és a legtöbb terápiás megközelítés csak tüneti jellegű (2. táblázat). Fontos szerepet játszik a betegoktatás, amely a mindennapi viselkedési szabályok betartására összpontosít (30) – a környezeti tényezőkre (pl. a levegő párásítása), a megelőzésre (pl. fluorid a fogszuvasodás megelőzésére, dohányzásról való leszokás) és a fáradtságot fokozó tényezők elkerülésére (pl, alváshigiénia), valamint a fizikai alkalmasság (aerob állóképességi edzés a fáradtság ellen).
A keratoconjunctivitis sicca kezelésére különböző könnypótló készítmények állnak rendelkezésre. A könnypótlók összetétele a háromrétegű preokuláris könnyfilm (lipidréteg, vizes réteg és mucinréteg) komplex fiziológiájának megfelelően változik. Mivel az immunmediált mechanizmusok központi szerepet játszanak a száraz szem patogenezisében, a ciklosporin-A szemcseppekkel végzett gyulladáscsökkentő kezelés jelentős jelentőségre tett szert. Hatékonyságukat randomizált, kontrollált vizsgálatokban (RCT) bizonyították, és e vizsgálatok adatai alapján a 0,1%-os ciklosporin-A kationos emulzió forgalomba hozatali engedélyt kapott az Európai Gyógyszerügynökségtől (31). Az ilyen betegek életminőségét jelentősen javító további intézkedések közé tartozik a punctalis dugók használata és az extra nagyméretű, víztároló funkcióval rendelkező kontaktlencsék (“szklerális lencsék”) felhelyezése (32). A szemészekkel való együttműködés tehát elengedhetetlen.
A xerosztómiát a fogorvosok és a fül-orr-gégészek közösen kezelik. A szájnyálkahártya felszíne viszonylag nagy, és a szájüreg különböző struktúráit kell nedvesíteni (nyelv, fogak, íny, szájnyálkahártya). Ezenkívül a nyál összetétele a funkciótól és a napszaktól függően változik. A nyál összetett funkcióinak optimális terápiás kompenzálása nem érhető el. A helyi/nem farmakológiai kezelésekről szóló két szisztematikus áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy bár a tünetek enyhíthetők, a nyáláramlás nem növelhető (33, 34). A xerostomiás betegek fogászati ellátása különösen nagy kihívást jelent, mivel a nyál hiánya csökkenti a kivehető fogpótlások tolerálhatóságát. Ezzel szemben a Sjögren-szindrómás betegeknél jó eredményeket érnek el a fogászati implantációs kezeléssel (35).
Betegségmódosító terápia
A kezelés fokozására vonatkozó döntés a betegség aktivitásától és az érintett szervrendszertől függ. Az a néhány RCT azonban, amely a hagyományos betegségmódosító antirheumatikus gyógyszerek (DMARD) vagy biológiai szerek alkalmazását értékelte Sjögren-szindrómás betegeknél, nem szolgáltatott meggyőző bizonyítékot a hatékonyságuk alátámasztására (30, 36). A kezelési döntések gyakran a rokon reumás betegségekkel, például a szisztémás lupus erythematosussal kapcsolatos tapasztalatokon alapulnak. Más kötőszöveti betegségekhez hasonlóan a hidroxiklorokin, egy kedvező mellékhatásprofillal rendelkező szer, a különböző enyhe vagy közepesen súlyos szisztémás manifesztációk, például arthralgia, artritisz, bőrelváltozások és fáradékonyság esetén a választandó gyógyszer. A hidroxiklorokin példája rávilágít a vizsgálatok tervezésével és a kezelésben részesülő betegek kiválasztásával kapcsolatos kihívásokra. Egy pSS-re vonatkozó randomizált, kontrollált vizsgálat 24 hét után nem talált különbséget a hidroxiklorokvin és a placebo között a sicca tünetei, a fájdalom és a fáradtság tekintetében (37). Ennek a vizsgálatnak azonban jelentős korlátai voltak: A betegség aktivitása alacsony volt ezeknél a betegeknél, a követési időszak rövid volt, és az elsődleges végpontot nem validálták. Az e heterogén betegséget vizsgáló jövőbeli RCT-k érvényességének növelése érdekében elengedhetetlen a reprezentatív betegcsoportok toborzása és a robusztus elsődleges végpontok kiválasztása.
A fáradtság tekintetében egy kísérleti vizsgálat mérsékelt hatékonyságot mutatott a rituximab esetében (38). Sajnos ezt egy néhány évvel később végzett nagy RCT nem erősítette meg (39).
Az immunszuppresszióval kapcsolatos kezelési ajánlások a szervi érintettségtől függően változnak (3. táblázat). Súlyos szervi manifesztációjú betegeknél a nagy dózisú metilprednizolon és ciklofoszfamid alkalmazása bizonyítottan hatékony. Súlyos vasculitis esetén, különösen egyidejű krioglobulinémiával, a rituximab vagy a plazmaferezis a javasolt kezelési lehetőségek. Az NHL-ben szenvedő betegeknél a kezelést az alfaj és a stádium alapján választják ki a hematoonkológiai betegségek kezelésére vonatkozó aktuális irányelvek szerint.
A Sjögren-szindrómában és a veleszületett szívblokk magas kockázatában szenvedő terhes nők számára ajánlott kezelés a kockázat minimalizálása érdekében a hidroxiklorokvin; ez az ajánlás azonban kizárólag retrospektív vizsgálatokból származó bizonyítékokon alapul (40).
A patofiziológiai mechanizmusokat célzó új kezelési megközelítéseket jelenleg validált eszközökkel (ESSDAI) végzett RCT-kben értékelik: a B-sejtek hiperaktivitásának modulációja (pl, belimumab), a T-sejtek ko-stimulációjának antagonizálása (pl. abatacept), effektor citokinek (pl. interleukin-6-receptor/tocilizumab; interferon α/anifrolumab), valamint az ektopikus csíraközpont-szerű struktúrák kialakulásának megelőzése (pl. lymphotoxin-βR blokkolás). Ezek a vizsgálatok azzal a kihívással néznek szembe, hogy a három tünetegyüttes – a szicca, a fáradtság és az extraglanduláris manifesztációk – tekintetében bizonyítsák a hatékonyságot.
Enyilatkozat az érdekellentétről
Prof. Dörner tanácsadói díjat kapott az UCB-től, a Novartis-tól és a Roche-tól, valamint anyagi támogatást a klinikai vizsgálatok elvégzéséhez az UCB-től és a Novartis-tól.
Prof. Pleyer tanácsadói és előadói díjat kapott a Santen-től, a Théától és az Allergantól.
Prof. Burmester a klinikai vizsgálatok elvégzéséhez pénzügyi támogatást kapott a Novartis-tól, az UCB-től és a Roche-tól.
Dr. Stefanski, Dr. Tomiak és Prof. Dietrich kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség.
A kézirat 2016. december 13-án érkezett; a felülvizsgált változatot 2017. március 14-én fogadták el
Az eredeti német nyelvből fordította Dr. Ralf Thoene.
Korrespondáló szerző
Dr. med. Ana-Luisa Stefanski
Charite Universitatsmedizin Berlin
Rheumatologie und klinische Immunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin, Németország
[email protected]
Kiegészítő anyagok
Az eReferenciákért lásd:
www.aerzteblatt-international.de/ref2017
eÁbra:
www.aerzteblatt-international.de/17m0354