Mechanisztikai megfontolások a konjugált vakcinákhoz

A konjugált vakcinák hatásmechanizmusának jelenlegi ismereteit a közelmúltban részletesen áttekintettük (11), és az 1. ábra vázlatosan összefoglalja. Röviden, az immunizálást követően a poliszacharidokat vagy konjugált vakcinákat a dendritikus sejtek felveszik és a nyirokcsomókba szállítják, ahol az immunválasz kiváltásához mind a B-, mind a T-sejteket be kell vonniuk, és el kell indítaniuk a csíraközpontok (GC-k) kialakulását. A GC-k olyan helyek a nyirokcsomókban és a lépben, ahol az érett B-sejtek szaporodnak, differenciálódnak és szomatikus hipermutáció révén mutálják antitestgénjeiket. A GC-k kialakulásához három fő sejtre van szükség: a poliszacharid-specifikus B-sejtekre, amelyek a felszínükön receptorként expresszálják az antitestet ; a follikuláris segítő T-sejtekre (Tfh), amelyek felismerik a B-sejtek felszínén prezentált fehérje hordozó antigént; és a follikuláris dendritikus sejtekre (FDC), amelyek tartalmazzák és bemutatják az antigént a B-sejteknek. A GC-reakció magasabb affinitású antitesteket termel, és az antitestek osztályát (pl. IgM-ről IgG-re) váltja a fertőzésre adott normális immunválasz során vagy vakcinázást követően. A reakciók a GC térben elkülönülő régióiban, az úgynevezett világos és sötét zónákban játszódnak le. A B-sejtek szelekciója és aktivációja a világos zónában, az antitestgének proliferációja és mutációja pedig a sötét zónában történik. Általában a B-sejtek megkötik és kivonják a fehérjeantigéneket az FDC-kből a világos zónában, majd internalizálják az antigéneket az endoszómába, kis peptidekké dolgozzák fel őket, és a peptideket a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) üregébe töltik, amely a peptidet a B-sejtek felszínén exponálja, hogy azt a Tfh-sejt receptora felismerhesse. Az aktivált Tfh-sejt ezután közvetlen sejt-sejt kölcsönhatás és citokinek kiválasztása révén segítséget nyújt a B-sejtnek. A B-sejtek az antigént húzóerő alkalmazásával nyerik vissza, így minél erősebb a BCR affinitása az antigénhez, annál nagyobb lesz a visszanyert antigén mennyisége, és annál intenzívebb lesz a Tfh-sejtektől kapott segítség. A Tfh-sejtek érzékelik az MHC-ba töltött antigén iránti affinitást is, és minél nagyobb az affinitás, annál nagyobb lesz a világos zónában a B-sejteknek nyújtott segítség intenzitása, és így a kiválasztott B-sejtek több szaporodási cikluson mennek keresztül a sötét zónában, és hatékonyabb lesz az affinitásérésük. Aktiválódásukat követően a B-sejtek a sötét zónába kerülnek, ahol gyorsan szaporodnak és expresszálják az aktiváció indukálta citidin-deaminázt, amely véletlenszerű mutációk bevezetését váltja ki a BCR változó régióját kódoló Ig génben, így mutált BCR-eket hozva létre. A funkcionális receptorokkal rendelkező mutálódott B-sejtek újra belépnek a világos zónába, ahol antigént vesznek fel az FDC-k felszínéről, amelyet feldolgoznak és bemutatnak a Tfh-sejteknek, és újraindítják az affinitásérés ciklusát. A GC-ben lévő B-sejteknek a túléléshez T-sejteket kell bevonniuk, és apoptózison mennek keresztül, hacsak nem kerülnek pozitív szelekcióba a Tfh-sejtekkel és az antigénnel való kölcsönhatás révén.