A T-sejtek adaptív immunrendszerünk keringő katonái, amelyeket jól példáz, hogy képesek megkülönböztetni a tumorokon jellemzően megtalálható saját és nem saját antigének közötti apró különbségeket. A T-sejtek az immunterápia legújabb terápiás módszereinek, például az immunellenőrzési pontblokádnak és az adoptív T-sejtes terápiának az elsődleges célpontjai. Míg az ellenőrzőpont-blokád az “immunszuppresszív fékek” felszabadításával megfiatalítja a “kimerült” endogén T-sejteket, hogy hatékony tumorellenes választ indukáljon, addig az adoptív T-sejtterápia a jól felszerelt T-sejtek (szuperkatonák) infúziójára támaszkodik a daganatok gyógyítása érdekében. Mint ilyen, a klinikai siker kulcsa, hogy hogyan lehet terápiásan alkalmas T-sejteket előállítani a durva tumoros mikrokörnyezet legyőzésére.

A Gurusamy és munkatársai szisztematikus irodalmi áttekintés és elegánsan megtervezett kísérletek elvégzésével a terápiásan hatékony tumorellenes T-sejtek alapvető jellemzőiként a sejtterjedést, a memória-szerű tulajdonságokat, valamint a reaktív oxigénfajok (ROS) és a γH2AX (a DNS-károsodás jelzője) alacsony mennyiségét választották ki. E fenotípusok T-sejtekben való dúsításához CRISPR-Cas9 segítségével törölték a T-sejt-receptor (TCR) jelátvitelt követő, tartós aktivitású kinázokat. Érdekes módon a 25 célzott kináz közül a p38α kináz deléciója jelentkezett az egyetlen hatékony módosításként, amely mind a négy jellemzőt javította. A p38α farmakológiai gátlását (p38αi) alkalmazták, és megfigyelték, hogy a p38αi fenokopírozta a p38α genetikai delécióját a T-sejtek fent említett fenotípusainak javítása tekintetében, különösen a CD8+ T-sejtek esetében. Végül a p38αi-t beépítették a humán T-sejtek klinikai méretű gyors expanziós protokolljába, valamint a tumorantigén-specifikus T-sejtek, köztük αCD19 CAR-T sejtek előállításába. Eredményeik azt mutatták, hogy a p38αi a sejtek fokozott túléléséhez és a memória T-sejtekhez kapcsolódó markerekhez, valamint fokozott effektor funkcióhoz vezetett. A legfontosabb, hogy az ex vivo p38αi-előkondicionált T-sejtek a tumoros egerekbe történő átvitel után jelentősen elnyomták a tumor növekedését és javították az egerek túlélését, megnyitva az utat a klinikailag releváns beavatkozások előtt.

Az izgalmas eredmények ellenére további információkra van szükség. Tekintettel arra, hogy a p38α kulcsfontosságú kináz, amely a TCR-stimulációból származó, a T-sejtek aktivációjához és működéséhez nélkülözhetetlen jeleket közvetíti, érdekes lenne meghatározni, hogy a p38αi hogyan irányítja a T-sejtek terjeszkedését és effektor funkcióit. Ebből a célból meg kellene vizsgálni a másik két kulcsfontosságú jelátviteli útvonal, mint a PI3K-AKT-mTOR és az NF-κB részvételét a TCR jelátvitel után. Annak további megértése, hogy a p38αi miért befolyásolja előnyösen a CD8+ T-sejteket, fontos terápiás felismeréseket tárhat fel az adoptív immunterápia számára.