Bevezetés

A diabéteszes lábfekély (DFU) a diabetes mellitus szövődménye, amelyet a diabéteszes neuropátia és a perifériás érbetegség különböző stádiumaihoz társuló külső vagy belső trauma okoz.1

A DFU-k legsúlyosabb következménye a kisebb vagy nagyobb amputáció.2 A nagyobb amputáció e betegek várható élettartamának drámai csökkenésével jár, ami magasabb halálozási kockázatot jelent számukra, mint a vastagbél-, prosztata- és emlőrák vagy a Hodgkin-kór.3

A DFU-s betegeknél az amputáció leggyakoribb okai az iszkémia és a fertőzés.4 A diabetikus lábfertőzés (DFI) továbbra is a leggyakoribb diabetikus szövődmény, a DFU-k 60%-át érinti, néha kórházi kezelést igényel, és a leggyakoribb amputációhoz vezető kiváltó esemény.5-7

A fertőzés kezelése gondos figyelmet igényel az állapot megfelelő és korai diagnózisának felállítására, a megfelelő minták gyűjtésére tenyésztéshez, az empirikus, majd a végleges antimikrobiális terápia átgondolt kiválasztására, annak gyors meghatározására, hogy mikor van szükség sebészeti beavatkozásra, és a sebellátás minden más szükséges típusának biztosítására.4

Az osteomyelitis (OM) a DFU-k leggyakoribb fertőzése, a közepes fertőzések >20%-ában és a súlyos fertőzések 50%-60%-ában fordul elő, és az amputáció magas arányával jár.8

A diabéteszes láb OM (DFO) jellemzően az elülső lábfejet érinti (a DFU-k leggyakoribb helye), és a fedő lágyrészekből való összefüggő terjedéssel és a kortikális csonton keresztül a koponyaüregbe való behatolással alakul ki.9

A DFO-t hagyományosan összetett és nehezen kezelhető fertőzésnek tekintik, magas visszaesési aránnyal,10 és az egyik legvitatottabb kérdés a diabéteszes lábszindróma kezelése során.11

A szövődmény súlyossága ellenére sajnos nincsenek elfogadott irányelvek a DFO kezelésére, és ez az egyik legvitatottabb és legnagyobb kihívást jelentő probléma a területen. A diabéteszes lábbal foglalkozó nemzetközi munkacsoport felismerte, hogy a DFO olyan terület, ahol a diagnózisra és a kezelésre vonatkozó irányelvekre van szükség (amelyeket a különböző központokban és közösségekben a helyi szolgáltatások és erőforrások elérhetőségének megfelelően lehet módosítani).11,12,12

ADFO mind diagnosztikai, mind terápiás szempontból kihívást jelent, és állapotának számos következménye a késői diagnózishoz, a késői beutaláshoz vagy a rosszul indikált kezeléshez kapcsolódik.

Az áttekintés célja a DFO kezelésével kapcsolatos bizonyítékok elemzése és az ezzel kapcsolatos különböző lehetőségek, kihívások és szükségletek megvitatása volt.

Módszerek

A bizonyítékok narratív felülvizsgálatát végeztük el, a DFO kezelési lehetőségeire (az antibiotikumok típusa, útja és időtartama), a sebészeti terápiára és a koadjuváns terápiára összpontosítva.

Keresési stratégia

A PubMed, a Cochrane Library és a Web of Science adatbázisában 2018 decemberében kerestünk a 2008 januárjától 2018 decemberéig megjelent retrospektív és prospektív tanulmányokat és randomizált kontrollált vizsgálatokat (RCT). Az adatbázisokban a “management”, “diabetic foot”, “osteomyelitis” és “diabetic foot osteomyelitis” kulcsszavak használatával kerestek. A keresést az angol nyelven megjelent tanulmányokra szűrtük.

A tanulmányok kiválasztása

Két független bíráló az összes címet és összefoglalót átvizsgálta a támogathatóság szempontjából az előre meghatározott befogadási kritériumok (EGM és YGA) alapján. Ha az első szűrés alapján a támogathatósági kritériumok nem voltak egyértelműek, a további értékeléshez beszerezték a teljes szöveget. Egy harmadik bíráló oldotta fel a nézeteltéréseket (JLM).

Az angol és spanyol nyelven megjelent tanulmányokat vettük figyelembe. A tanulmányok vizsgált populációját a DFO diagnózissal rendelkező személyekként határoztuk meg. Áttekintésünket a beavatkozásokból a terápiás módozatokra korlátoztuk, kizárva a diagnosztikai, megelőző vagy oktatási beavatkozásokat. Nem korlátoztuk a bevont tanulmányok ellátási környezetét. Az összes visszakeresett tanulmány hivatkozási listáját keresztellenőrzéssel ellenőriztük a további jelentések tekintetében. Az összes tanulmány kivonatát áttekintettük, hogy kizárjuk a kizárási kritériumoknak megfelelő cikkeket. Teljes szöveges áttekintést végeztünk annak megállapítására, hogy a fennmaradó tanulmányok megfelelnek-e a befogadási kritériumoknak.

Kizárási kritériumok voltak a nem eredeti cikkek, beleértve a leveleket vagy megjegyzéseket, az esetsorozatokat és az elemzéshez rendelkezésre álló adatokkal nem rendelkező tanulmányokat. Emellett a narratív és szisztematikus áttekintések hivatkozásait is átvizsgálták további cikkek után kutatva.

Az irodalomkutatás során eredetileg összesen 194 rekordot azonosítottak. A szűrési folyamat végén 24 tanulmány felelt meg a befogadási kritériumoknak. A tanulmányok megoszlása orvosi kezelés (n=9), sebészeti kezelés (n=9), orvosi és sebészeti kezelés (n=3), valamint adjuváns terápiák (n=3; 1. ábra) volt.

1. ábra A tanulmányok áramlása a felülvizsgálat során.

Diabéteszes láb osteomyelitis-kezelési lehetőségek: bizonyítékok elemzése

Az orvosi kezelés

A szakirodalom szerint a DFO hagyományos kezelése a nekrotikus és fertőzött csont reszekciója. Voltak azonban olyan tanulmányok, amelyek a legmagasabb remissziós arányt mutatták ki, amikor a DFO-ban szenvedő betegeket kizárólag antibiotikumokkal kezelték. Valószínűleg e terápiás lehetőség támogatásának fő korlátja az, hogy ezek a tanulmányok13,14 retrospektívek voltak, és nem tartalmaztak elegendő, a kezelést követő (legalább 12 hónapos) nyomon követést az új DFO és/vagy a kiújuló fekélyesedés epizódjainak kimutatásához. Napjainkban a DFO nem sebészeti terápiája felé egyre nagyobb tendencia mutatkozik.15

A legelfogadottabb irányelvek4,16 szerint konszenzus van abban, hogy mikor lehet először nem sebészeti kezelést kipróbálni. Ezek a kritériumok a következők:

• Nincs a DFO-hoz társuló tartós szepszis.
• A beteg megfelelő antibiotikus terápiát kap és tolerál.
• A csontdestrukció mértéke nem okozott visszafordíthatatlan károsodást a lábmechanikában.
• A beteg inkább elkerüli a műtétet.
• A beteg társbetegségei nagy kockázatot jelentenek a műtétre.
• Nincs ellenjavallata a hosszan tartó antibiotikus kezelésnek.
• A szomszédos lágyrészfertőzés vagy nekrózis esetén egyébként nincs szükség műtétre.
• A fertőzés kis, könnyen tehermentesített elülső lábfejleletekre korlátozódik.
• A beteg érrendszeri állapota jó, ami lehetővé teszi a gyógyszerterjedést és a szövetek elérhetőségét.
• Nincs megfelelően képzett sebész.
• Műtőterem és egyéb műtéti eszközök nem állnak rendelkezésre.
• A műtéti költségek miatt a beteg nem vállalja a műtétet.

A DFO orvosi kezelésének fő előnyei a biomechanikai változások hiánya, amelyek növelik az ismétlődő fekélyek arányát a nyomás más lábhelyekre való átterjedése révén, ami a sebészeti beavatkozások után előfordulhat,17 a rendelkezésre álló szakértő sebészek vagy a szükséges sebészeti létesítmények hiánya,16 és a jobb költséghatékonysági profil a sebészeti beavatkozásokkal járó kockázat és kórházi tartózkodás csökkentése révén. Ugyanakkor vannak korlátai, amelyek közé tartozik a visszatérő fertőzések kockázata a megmaradó fertőzött csont miatt, az ismétlődő fekély kialakulásának kockázata a FU eredeténél lévő csontdeformitás fennmaradása miatt, valamint az antibiotikum hosszan tartó adásával kapcsolatos toxicitás és mellékhatások, pl. a bakteriális rezisztencia kialakulása vagy a Clostridium difficile betegség kialakulásának kockázata.16,18.-21

A legújabb szakirodalom megerősíti, hogy az antibiotikum az első vonalbeli kezelés, különösen a kis, könnyen tehermentesített elülső lábfej sérülések esetén, valamint olyan esetekben, amikor a műtét a lábmechanika destabilizációjához vezet;16,22 azonban egyes elülső lábfej helyeken, például a lábközépcsont területén, nagyobb a szövődmények kockázata, mint más elülső lábfej helyeken.23

A gyógyszeres kezelést elemző vizsgálatok alapján,18,22-30 jó remissziós arányokat mutattak ki ->63,5%-82,3%23,25 -, ami a kezelésre adott pozitív válasznak tekinthető. A klinikai gyakorlatba való átültetés azonban problémákat vet fel, mivel nincs konszenzus a csontfertőzés időtartamát, alkalmazási módját és diagnosztikai kritériumait illetően.

A DFO gyógyszeres kezelésén alapuló tanulmányok közel 80%-a retrospektív volt, és csak egy RCT készült, amely megfelelően kiválasztott betegek esetében bizonyította, hogy a műtét nélküli antibiotikum-terápia hatékony22 (2. ábra). Game és Jeffcoate25 az empirikusan választott, széles spektrumú antibiotikum-kezeléssel kezelt DFO-s betegek legmagasabb remissziós arányát adta meg. A remisszió meghatározásához használt kritérium az volt, hogy a beteg 12 hónapig ép végtaggal maradt életben, miután az orvos úgy ítélte meg, hogy a csontfertőzés megszűnt, de a megerősítés érdekében végzett képalkotó vizsgálatok nélkül. Azok a tanulmányok, amelyek mikrobiológiai csonttenyésztést végeztek az antibiotikum-séma antibiogramok segítségével történő megállapítása céljából, 64%-os,28 72,8%-os,30 és 81,2%-os DFO-remissziós arányt mutattak ki.26 A remissziós arányok közötti különbség összefüggésbe hozható a csontminták kinyerésének módjával, azaz az első tanulmányban perkután biopsziával, majd a másik két tanulmányban a fekély csontdebridementálásával. Általánosságban arról számoltak be, hogy a műtéti kezelés nélküli sikeres kezelés az esetek körülbelül kétharmadában remissziót eredményezett.

2. ábra A diabéteszes lábcsontvelőgyulladás antibiotikumos kezeléssel történő remissziós arányainak megoszlása.

Egyébként néhány tanulmány a jó DFO-eredményekkel összefüggő egyéb paramétereket is vizsgált, amelyek közé tartozik a gyulladásos biomarkerek, például az eritrocita-szedimentációs ráta (ESR) és a CRP csökkenése,31-33 a csont remineralizációja a sima röntgenfelvételen, valamint a fedő lágyszöveti sebek teljes gyógyulása.9 E tanulmányok összehasonlítása azonban nehézkes az antibiotikum-rendelés protokolljainak változatossága és a megerősítéshez szükséges gyulladásos markerek vagy radiológiai bizonyítékok hiánya miatt.

Hogyan válasszuk ki az antibiotikumokat és a beadás módját

A DFO antibiotikum-terápiáját sokáig intravénásan adták hosszú ideig.34

Az utóbbi években azonban két irodalmi áttekintés sem talált statisztikailag szignifikáns különbséget az antibiotikumok orális és parenterális adása között az OM kezelésében, ha a baktériumok érzékenyek voltak a beadott antibiotikumra.35,36,36

Másrészt érdekes farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a legnagyobb csont:szérum koncentráció arányt elérő antibiotikumok (azaz fluorokinolonok, szulfonamidok, ciklinek, makrolidok, rifampin, fuzidinsav és oxazolidinonok) egyben a legnagyobb biológiai hasznosulással is rendelkeznek ezen szerek orális adagolása során.36

Egy 2017-ben végzett áttekintésben37 Senneville és munkatársai szerint logikus, hogy előnyben kell részesíteni azokat az antibiotikumokat, amelyek magas diffúziót mutatnak a csontba (azaz a csont:vér arány >0.3) és jó orális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek (azaz >90%), tekintettel a kezelés hosszabb időtartamára, amelyet általában ezekben a beállításokban ajánlanak, és a csontfertőzés krónikus jellegére, amellyel a DFO-s betegeknél találkozunk.

A DFO kezelésére szolgáló antibiotikum kiválasztását a vizsgált feltételezett kórokozókat lefedő szerek kiválasztásával kell kezdeni. A csonttenyésztés nyújtja a legpontosabb mikrobiológiai információt, és a sebészi vagy perkután csontbiopszia az optimális módszer a nem fertőzött csontból vett minta megszerzésére.37,38

A DFO kezelésére két olyan szer kombinációja bizonyult alkalmasnak, amelyek nagyfokú orális hozzáférhetőséggel és csontdiffúzióval rendelkeznek. A rifampicin, a fluorokinolon (ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin vagy moxifloxacin) és a β-laktám-fluorokinolon kombinációk megfelelőnek tűnnek a Staphylococcus-indukált és Gram-negatív DFO kezelésére.28,39,40

Ez azonban korlátozott lehet a mellékhatások előfordulásának kockázata miatt, mivel az antibiotikumok hepatotoxikusak és nefrotoxikusak azoknál a betegeknél, akiknek valószínűleg társbetegségeik vannak, és akik többszörös kezelésben részesülnek. Ezért a DFO-s betegek kezelésénél figyelembe kell vennünk a napi adagokat és a kielégítő orális biológiai hasznosulással és csontdiffúzióval rendelkező antibiotikumok lehetséges mellékhatásait.36,41

Az antibiotikum-kezelés időtartama

A DFO orvosi kezeléséről publikált retrospektív tanulmányokban és esetsorozatokban szokásos volt a hosszú antibiotikum-kezelés. Embil és munkatársai18 az orális antimikrobiális kezelés átlagos időtartamáról 40±30 hétről számoltak be. Valabhji és munkatársai29 24 (12-48) hetes antibiotikum-kezelés középhosszúságáról számoltak be.

Az elmúlt évtizedben azonban a jobb módszertani felépítésű vizsgálatok rövidebb antibiotikum-kezelést kezdtek mutatni a DFO esetében. Senneville és munkatársai retrospektív vizsgálatukban 11,5±4,21 hét átlagos antibiotikum-kezelés időtartamát írták le. Game és Jeffcoate25 az orális és intravénás antibiotikumokkal végzett kezdeti empirikus kezelés átlagos időtartama 61 nap (3-349 nap) és 16 nap (1-44 nap) volt. Lesens és munkatársai26 77, csontbiopsziából származó mikrobiológiai eredménnyel rendelkező beteg vizsgálatában arról számoltak be, hogy 34%-uk 6 hétig, 36%-uk 9 hétig, 30%-uk pedig 12 hétig vagy tovább kapott kezelést. Ennek ellenére az e sorozatok közötti módszertani eltérések nem teszik lehetővé a könnyű összehasonlítást, és nem lehet következtetéseket levonni az antibiotikum-kezelés időtartamára vonatkozóan.

Ezért 2012-ben az Infectious Diseases Society of America egyik irányelve4 az antibiotikum-kezelés ajánlott időtartamát határozta meg: rövid időtartam (2-5 nap), ha a radikális reszekció nem hagy hátra fertőzött szövetmaradványt, és hosszabb kezelés (≥4 hét), ha fertőzött és/vagy nekrotikus csont marad.

Az antibiotikum-terápia meghosszabbítása után a debridementet követően >6 hétig, és az intravénás kezelés több mint egy hétig történő adása után valószínűnek tűnik, hogy a maradék csont a tengerben életképes, ezért gyorsabban kezelhető, mint a nekrózissal fertőzött csontok.

Nem sokkal később Tone és munkatársai42 publikálták az első vizsgálatot, amely a 6 hét versus 12 hét DFO gyógyszeres kezelését hasonlította össze. A szerzők elvégezték a baktériumizolátumok mikrobiológiai elemzését, és kiválasztottak egy specifikus antibiotikum-kezelést. A csoportok között nem volt szignifikáns különbség a remisszió arányában (60% versus 70%, P=0,50), de a rövidebb kezeléssel szignifikánsan kevesebb nemkívánatos esemény fordult elő. Kimutatták, hogy az antibiotikumos kezelés a betegek több mint negyedénél veseelégtelenséghez vezethet.43

Mivel a DFO-remisszió fogalma szubjektív, a közelmúltban Vouillarmet és munkatársai44 megvizsgálták a fehérvérsejtek (WBC) egyfotonemissziós komputertomográfia (SPECT)/CT hasznosságát a DFO-remisszió prediktív markereként a DFO-betegek 6 hetes gyógyszeres kezelését követően. A 45 beteg közül 51,1%-nak volt negatív a WBC SPECT/CT-je 6 hetes antibiotikus kezelés után. A 12 hónapos követés során egyetlen negatív WBC SPECT/CT-vel rendelkező betegnél sem volt visszaesés. A teljes mintában a DFO remissziós aránya 84,4% volt, és a 12 hetes WBC SPECT/CT érzékenysége a remisszió előrejelzésére 100% volt.

Végeredményben sürgősen több vizsgálatra van szükség az első és egyetlen közzétett RCT42 eredményeinek kiterjesztéséhez, amelyben a 6 hetes antibiotikum-kúra nem volt rosszabb, mint a hosszabb kúra, valamint az antibiotikumok időtartamának meghatározásához az OM kezelésében, ha az lágyrészfertőzéssel társul. Tekintettel a DFO-ban szenvedő betegeknél megfigyelt kiújulások magas arányára, célszerűbbnek tűnik a kezelés sikerét a fertőzés minden jelének elmúlásaként tekinteni, beleértve a képalkotó vizsgálatot is a kezelés befejezését követő egy évre.4,9,9

Főbb pontok: gyógyszeres kezelés

Az antibiotikum-kezelés időtartama nem haladhatja meg a 6 hetet.

Az orális adagolás eredményesebbnek bizonyult, mint a parenterális.

Az elvégzett orvosi kezelésnek lehetőség szerint a csontmintavétel során azonosított baktériumokon kell alapulnia (a perkután biopszia a legbiztonságosabb módszer, de szakmai képzést igényel).

A hosszan tartó antibiotikumos kezelés korlátot jelenthet a komplikált, antikoagulált vagy multirezisztens baktériumok által okozott fertőzésben szenvedő betegeknél.

A multirezisztens baktériumok előfordulásának világszerte tapasztalható növekedése befolyásolhatja az orvosi kezelés megválasztását. Ez az aggodalom a közeljövőben a beteg biztonsága és a csökkentett szövődmények miatt a csontfertőzéses reszekció előnyben részesítésének kedvezhet.

Sebészeti kezelés

A műtét hatékonyságáról OM-ben megjelent tanulmányok ellenére a Nemzetközi Diabéteszes Láb Munkacsoport irányelvei azt javasolják, hogy a sebészeti beavatkozást olyan OM-esetekben, amelyeket terjedő lágyrészfertőzés, elpusztult lágyrészburkolat, a röntgenfelvételen progresszív csontpusztulás, vagy a fekélyen keresztül kiemelkedő csont kísér, fontolóra kell venni.9

A diabéteszes elülső lábfej OM műtéti kezelésének kezdeti diagnózisára és a betegek kiválasztására vonatkozó konszenzusos nyilatkozatban a szerzők nagyfokú egyetértéssel határoztak meg néhány kritériumot, és arra a következtetésre jutottak, hogy a DFO műtéti kezelését elsősorban bizonyos körülmények között kell elvégezni:

• DFO szisztémás toxicitással járó lágyrészfertőzéssel
• jelentős kortikális destrukció, osteolízis, makroszkópos csonttöredezés (sequestráció) vagy röntgenfelvételen látható nekrotikus csont
• , elülső lábszárfekélyen belül azonosított, krónikusan exponált trabekuláris csont
• nyitott vagy fertőzött ízületi tér
• protézis szívbillentyűk45

A DFI-ben szenvedő betegeknél a műtét elengedhetetlen a genny elvezetéséhez, az összes nekrotikus szövet gazdaságos reszekciójához, valamint a biofilm és így a benne lévő baktériumok drasztikus csökkentéséhez. Míg azonban a lágyrészfertőzések kezeléséhez sürgősen szükség lehet műtétre, a diabéteszes láb OM-je önmagában nem indokolja a sürgős műtétet vagy az amputációt. A DFO-val kapcsolatos legsúlyosabb és legakutabb szövődmények, mint az üszkösödés, a szeptikémia és a szeptikus sokk, inkább a lágyrészfertőzések és/vagy az iszkémiás szövetek nekrózisa, mint az osteoarticularis fertőzések következményei.37

A DFO sebészi kezelése a közelmúltban a konzervatív sebészeten (CS) alapult a kisebb és nagyobb amputációk elkerülése érdekében.46,47 A műtét, mint kezelés előnyeit régóta elengedhetetlennek tartják a DFO kezelésében, hogy megkönnyítsék az antibiotikumok hatását, sőt, hogy helyettesítsék azokat, ha csak antibiotikumok adásával gyenge eredményeket kapunk. További figyelembe veendő tényezők a mikro- és makrovaszkuláris szövődmények, amelyek veszélyeztetik a láb fertőzött szövetének vérellátását, valamint a fertőzött csont jellemzői, amelyek elsősorban a csont kérgi részét érintik. Mindezek a folyamatok az antibiotikumok csökkent hatékonyságát eredményezhetik ezeken a területeken. Ezenkívül a vese- vagy májbetegségek miatti intolerancia egyes antibiotikumokkal szemben, valamint a rezisztens baktériumok jelenléte a DFO sebészeti megközelítésének lehetséges indikációjaként került leírásra. A CS-en alapuló sebészeti kezelés másik előnye az antibiotikum-terápia időtartamának csökkentése lehet.46 A korábbi tanulmányok által leírt előnyök közé tartozik az alacsonyabb amputációs ráta, a végtagmentés magas aránya, a kiújulás alacsony kockázata a műtéti tehermentesítés révén, valamint a mikrobiológiai és szövettani elemzéshez szükséges mintavétel.48,49 Ezen előnyök miatt a sebészeti kezelést egyes szerzők elsődleges lehetőségnek tekintik.20,39,46,49.-51

A műtéti eljárások fő hátrányai a transzfer szindróma lehetséges előfordulása, ahol az új fekélyek újabb szövődményhez vezethetnek, beleértve az új csontfertőzést, a magasabb költségek, a megnövekedett műtéti komorbiditás és az instabil láb előfordulása.17,46

A legtöbb tanulmány, amely az OM műtéti kezelését elemezte, különböző kimeneteleket állapított meg a remisszió, a kiújuló fekélyek, az OM új epizódjai, a nagyobb vagy kisebb amputáció és a halálozás tekintetében, de kevés olyan tanulmány volt, amely hosszú távú nyomon követést tartalmazott, és még kevesebb, amely prospektívan hasonlította össze a két kezelést. Kimutatták, hogy a CS kimenetele nagymértékben összefügg az iszkémia vagy a lágyrész-infekciók jelenlétével.52

A kiújulási arány és a kiújuló fekélyesedés tekintetében több vizsgálat és eltérő eredmények születtek. Aragón-Sánchez és munkatársai prospektív vizsgálatot tettek közzé ezek meghatározására, és 4,6%-os, illetve 43%-os arányt kaptak a leírt kimenetelekre. Ami az amputációs és halálozási arányokat illeti, ugyanez a tanulmány 39,5%-os arányt kapott a kisebb amputációkra, 1,2%-ot a nagyobb amputációkra és 13%-ot a követés során.52 Egy másik prospektív tanulmány 41%-os recidív fekélyesedési arányt ért el, és kimutatta, hogy az első lábközépcsonton a legnagyobb a recidív fekélyesedési kockázat.17

A műtét után fellépő egyik szövődmény a reziduális OM, és ennek kimenetelét több tanulmányban is elemezték. Atway és munkatársai53 a reziduális OM 40,7%-os arányát kapták; egy másik vizsgálatban azonban ez alacsonyabb volt – 16,9%.52

Más tanulmányok azt találták, hogy a FI, beleértve az OM-et is, elleni agresszív sebészi megközelítés kórházba került cukorbetegeknél a boka feletti amputáció 13%-os arányával járt.54

A DFO sebészi kezelésének egyik prognosztikai tényezője az iszkémia, nekrózis vagy lágyrész-infekció jelenléte.50 Fuji és munkatársai megfelelő műtéti kezelést javasoltak az iszkémiával vagy mérsékelt-súlyos lágyrész-infekcióval járó diabéteszes elülső lábfej OM kezelésére, és az iszkémiás érintettségű betegek gyógyulási aránya 86,6% volt, OM kiújulást nem észleltek.55

A DFO megfelelő műtéti technikájának kiválasztása

Egyes tanulmányok arra a következtetésre jutottak, hogy a helyi vagy magas szintű amputáció nélküli CS a DFO eseteinek közel felében sikeres.50

A különböző műtéti lehetőségek kiválasztása néha a sebész készségeitől függ, amikor multidiszciplináris csapatban dolgozik. A műtéti technikák mintáját adták az elülső lábfej csontfertőzésének reszekciójában, az amputáció elkerülése mellett. Az ilyen eljárások végleges szerepét prospektív vizsgálatokban kell értékelni, amelyekkel tapasztalt diabéteszes lábakkal foglalkozó csapatok foglalkoznak.47 Számos tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a korlátozott műtét (a fertőzött és nekrotikus csont reszekciója amputáció nélkül) antibiotikus terápiával kombinálva a legmegfelelőbb kezelés lehet.49,56,57

Egy másik tanulmány, amely a DFO miatt végzett műtéti beavatkozások során meghatározta az elsődleges zárással járó szövődmények előfordulását a másodlagos szándékkal gyógyítottakhoz képest, arra a következtetésre jutott, hogy az elsődleges műtéti zárás nem járt több szövődménnyel.58

A műtéti technikákkal kapcsolatban egy másik, nemrégiben végzett tanulmány a háti és talpi megközelítésben végzett metatarsalis fej reszekciók gyógyulási idejét és a szövődmények kialakulását értékelte az OM által komplikált DFU-s betegeknél. Mindkét megközelítés hasonló gyógyulási időt eredményezett; azonban a dorzális megközelítésen átesett betegeknél több műtét utáni szövődmény alakult ki, mint a plantáris megközelítésen átesett betegeknél.59

Főbb pontok: sebészi kezelés

Az irányelvek azt javasolják, hogy sebészi beavatkozást kell javasolni OM esetén, amelyet terjedő lágyrészfertőzés, elpusztult lágyrészburkolat, a röntgenfelvételen látható progresszív csontpusztulás vagy a fekélyen keresztül kiemelkedő csont kísér.

A sebészeti kezelést régóta elengedhetetlennek tartják a DFO kezelésében, hogy megkönnyítsék az antibiotikumok hatását.

A DFO kezelésében a kisebb és nagyobb amputációk elkerülése érdekében javallott a CS.

A sebészeti eljárások fő hátrányai a kiújuló fekélyek, a magasabb költségek, a megnövekedett műtéti komorbiditás és az instabil láb előfordulása.

A különböző műtéti lehetőségek kiválasztása néha a sebész készségeitől függ, amikor multidiszciplináris csapatban dolgozik.

A DFO sebészeti versus orvosi kezelése

Az orvosi és a sebészeti kezelést kevés tanulmány elemezte, kevés figyelmet kapott.

Van és munkatársai összehasonlították a gyógyszeresen vagy sebészileg kezelt DFO-s betegek kimenetelét. A sebészeti betegeknél antibiotikummal társított CS-t végeztek, míg az orvosi betegek csak antibiotikumot kaptak.46. A CS hozzájárult az OM-es FU-k gyógyulási arányának növekedéséhez a csak orvosi kezeléshez képest.

A Lesens és munkatársai négy franciaországi és spanyolországi központ betegeinek vizsgálatában összehasonlították a csontkultúrával igazolt Staphylococcusaureus DFO-ban szenvedő betegek kimenetelét, akiket orvosi (csak antibiotikumos kezelés, kivéve a lágyrészek ágy melletti debridementjét) vagy sebészeti (hosszan tartó antibiotikumos kezeléssel kombinált műtéti kezelés) kezelésben részesültek. A két csoport eredményei hasonlóak voltak: a sebészeti csoport 80%-a, az orvosi csoport 87%-a volt kedvező.60

Egy másik, 147 DFO-beteggel végzett retrospektív vizsgálatban Game és Jeffcoate megállapította, hogy 113, kizárólag antibiotikus terápiával kezelt betegnél végeztek végtagamputációt (hat betegnél nagyobb, 28 betegnél kisebb amputációt), és a remissziós arányok hasonlóak voltak a sebészi és az orvosi csoportban (78.6% és 82,3%).61

Tan és munkatársai a boka feletti amputáció alacsonyabb arányáról számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél debridement vagy helyi korlátozott amputáció történt, mint a kizárólag antibiotikus terápiával kezelt betegeknél, rövidebb kórházi tartózkodás mellett.54

Az első olyan randomizált klinikai vizsgálat, amely prospektív módon hasonlította össze a DFO orvosi és sebészeti megközelítéssel kezelt betegek eredményeit, 2014-ben készült, és egy olyan prospektív vizsgálat eredményeiről számolt be, amelynek célja a kizárólag antibiotikummal kezelt DFO-s betegek és a CS-kezelésen átesett betegek eredményeinek összehasonlítása volt. A kezelést követő 12 hetes követés végén az orvosi csoportban 18 beteg (75%) érte el az elsődleges gyógyulást, míg a sebészeti csoportban 19 beteg (86,3%) (P=0,33). A két csoport között nem találtak különbséget a gyógyulásig eltelt idő (7 versus 6 hét) vagy a kisebb amputációk tekintetében (P=0,336). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az antibiotikumos és a sebészeti kezelés hasonló eredményeket mutat a gyógyulási arány, a gyógyulásig eltelt idő és a rövid távú szövődmények tekintetében a neuropátiás elülső lábszárfekélyben szenvedő, iszkémia vagy nekrotizáló lágyrészfertőzés nélküli OM által komplikált betegeknél.22

Az 1. táblázatban összefoglaltuk a legfontosabb döntési kritériumokat a gyógyszeres és a sebészeti megközelítés között.

1. táblázat A diabéteszes láb osteomyelitisének elsődlegesen antibiotikus vagy sebészeti megközelítése kiválasztásának kritériumai

A főként az elülső lábfejet érintő OM-ben szenvedő betegek kombinált sebészeti és orvosi kezelésének hatékonyságát vizsgáló prospektív kohorszvizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a DFO kombinált sebészeti és orvosi kezelésével elfogadható végtag-megmentési arányt és csökkentheti a gyógyulásig eltelt időt, az antibiotikumos kezelés időtartamát és a seb kiújulásának arányát.62

Végeredményben gyakran a szakértői vélemények és az alacsony szintű bizonyítékokkal rendelkező retrospektív tanulmányok határozzák meg a betegek kezelését, ami nem teszi lehetővé a terápiára vonatkozó egyértelmű és egységes konszenzus kialakítását.63

A közzétett irányelvek megléte ellenére a kezelési megközelítések nagymértékben eltérhetnek,64,65 és a különböző szakemberek eltérő véleményt képviselnek az antibiotikumok kiválasztásáról, az alkalmazás módjáról és időtartamáról, valamint a műtét helyéről.66

Adjuváns terápiák

A mai napig nem áll rendelkezésre elegendő adat a különböző adjuváns terápiás gyakorlatok, például a granulocita növekedési faktorok, a hiperbár oxigénterápia és a helyi antibiotikum-leadó rendszerek hatékonyságának bizonyítására a DFO kezelésében.67-72

A pozitív kórokozókkal szembeni rezisztencia súlyos problémája és az új antimikrobiális szerek hiánya jelenti a legnagyobb kihívást e betegek kezelésében. Ennek a problémának a megoldásaként sokan a helyi antibiotikum-leadó rendszereket választották.73-76

A helyi antibiotikum-leadó rendszerek fő előnyei elméletileg az antibiotikum-koncentráció magasabb szintje az érintett területen, farmakokinetikai előnyök, a rezisztens kórokozók lehetőségének leküzdése, valamint a biológiailag lebomló anyagok esetében a további sebészeti beavatkozások elkerülése. A DFO-val kapcsolatos tapasztalatok azonban esetjelentésekre és esetsorozatokra korlátozódtak, és nincsenek olyan adatok, amelyek alapján ezt a terápiát össze lehetne hasonlítani a standard gyógyszeres kezeléssel. Ezért jelenleg nem tudunk konkrét ajánlásokat tenni e kezelés indikációira vagy alkalmazási idejére vonatkozóan.77

A helyi antibiotikum-leadó rendszerekkel kapcsolatos legfrissebb áttekintés78 arra a következtetésre jutott, hogy ezek ígéretes gyógyszeres lehetőséget jelentenek a DFO kezelésében. Jól megtervezett, randomizált klinikai vizsgálatokra van szükség hatékonyságuk megállapításához és alkalmazásuk kereteinek meghatározásához. Jelenleg a helyi antibiotikum-leadó rendszerek szerepe a DFI-k kezelésében korlátozott és kívül esik a rutingyakorlaton.

Diszkusszió

Az OM kezelésében mind a gyógyszeres, mind a sebészeti lehetőségek hatékonynak bizonyultak.21,22,28,37,60,66 Vannak azonban olyan kritériumok is, amelyek esetében konszenzus van abban, hogy a beteg jellemzőitől függően melyik lenne a legjobb kezdeti kezelés. Így amikor az OM lágyrészfertőzéssel vagy iszkémiával társul,9 mind a megjelenés, mind a klinikai jellemzők, és így a kezelés is eltérő. Ezért az első következtetés az lehet, hogy a DFO-ra nem létezik egyetlen kezelés, mivel nem egyetlen betegségről van szó, és a lágyrészfertőzéssel, az iszkémiával, a lokalizációval és a beteg jellemzőivel való társulása határozza meg a kimenetelét, függetlenül a kezelési lehetőségektől.

A szakirodalom elemzése után azt mondhatjuk, hogy konszenzus van abban, hogy mikor a sebészeti vagy a gyógyszeres kezelés lenne az első opció a DFO kezelésében.9,16,22,37

Amikor azonban a DFO orvosi kezelését végezzük, biztosítani kell a jó biológiai hozzáférhetőségű, jó antibiotikum-választást és a terápia megfelelő időtartamát a beteg és a fertőzés jellemzőitől függően,37 az adagolást értékelve,36 mivel csontrezekciós terápiák hiányában az antibiotikum-kezelésnek legalább 6 hétig kell tartania,4,42 amit az irodalom is jelez, és ebben az esetben az időtartamot és a pozitológiát a beteg jellemzői és társbetegségei fogják meghatározni. Vesebetegségben szenvedő betegeknél az antibiotikumok dózisát a baktericidről bakteriosztatikusra kell módosítani, ami befolyásolja az antibiotikum hatékonyságát.

Az OM gyógyszeres kezelésének másik akadálya az, hogy pontosan mikor kell abbahagyni az antibiotikum-terápiát. A szakirodalomban összegyűjtött 6 hetes referencia-határidő egyetlen vizsgálaton alapul.42 Nem tűnik elég erősnek ahhoz, hogy általános ajánlást támasszon alá. Lehetnek olyan betegek, akiknél az antibiotikum-terápiát meg kellene hosszabbítani, de annak időtartamára még mindig nem tudjuk a választ.

A másik fontos korlát a DFO gyógyszeres kezelésével kapcsolatban az, hogy nehéz csontmintát venni mikrobiológiai tenyésztéshez, mivel a tenyésztési minták kinyerése korlátozott. Eltérések vannak a minta megszerzésének legjobb módját illetően. A szakirodalomban a perkután csontbiopsziára vonatkozó ajánlások szintén egyetlen csoport tapasztalatain alapulnak.79 Megjegyzendő, hogy ezeket az eljárásokat nehéz elvégezni a szakemberek képzettségi korlátai, az eszközök és a létesítmények (például a műtőteremhez hasonló erőforrások) miatt.26,80 Ily módon néha – különösen az alapellátásban, ahol a csonttenyésztés, sőt még inkább a perkután tenyésztés megszerzése korlátozott lenne – vakon irányítják az antibiotikum-kezelést, ami szintén korlátozza e kezelés kezdetét. Fontos kiemelni, hogy az antibiotikummal végzett DFO jobb eredményei olyan vizsgálatokban születtek, amelyekben az antibiotikum-választás csonttenyésztés alapján történt; ezért ezek az eredmények nem extrapolálhatók a mindennapi gyakorlatra, amikor a betegeket orvosilag, de csonttenyésztéses megerősítés nélkül kezelik.

Egy másik aggály, hogy a DFO azon típusa, amelyet elsősorban antibiotikummal kellene kezelni, krónikus jellegű profilú, és ambuláns környezetben (alapellátásban és közösségben) kezelhető, ahol a betegeknek nincs hozzáférésük fertőző betegségekkel foglalkozó szakemberhez, például fertőző betegségekkel foglalkozó szakorvoshoz vagy belgyógyászhoz.

A DFO kizárásának biztosítása egy másik kérdés, amikor a betegeket kizárólag antibiotikummal kezelik. Egy tanulmány kimutatta, hogy még sebészi csontrezekció elvégzése esetén is > a betegek 40%-a marad fertőzött a csontszéleken;17 ezért a gyógyszeres kezelést követően nem lehetünk biztosak abban, hogy a szakirodalom által ajánlott 6 hetes kezelés után hány százalékos maradványfertőzésünk lenne. Valószínűleg a kérdés a következő: Van-e olyan gyulladásos markerünk, amely a DFO remissziót jelezhetné? A gyulladásos klinikai tünetek csökkenése nem hozható összefüggésbe a DFO megszűnésével, különösen krónikus OM esetén, ami a gyógyszeres kezelés egyik fő indikációja. Ezenkívül egyes gyulladásos markerek, mint a CRP, az ESR és a prokalcitonin a gyulladásos reakciókhoz kapcsolódhatnak, és nem igazán a csontgyógyulással. Csak az ESR normalizálódása mutatott potenciális összefüggést a DFO remissziójával.22

Nagyon fontos figyelembe venni, hogy amikor a DFO-s betegeket csak antibiotikumokkal kezeljük, a betegeket szorosan nyomon kell követni, hogy a kezelés során esetlegesen kialakuló korai szövődményeket felismerjük, és világos képünk legyen arról, hogy mikor és hova kell a beteget szakképzett sebészhez irányítani, ha a fertőzésben szövődmény lép fel. Ez azt jelenti, hogy ezeknek a betegeknek a kizárólagos kezelése olyan környezetben, ahol nincs olyan szakképzett sebész, aki a komplikációkat kezelni vagy megoldani tudja, logikusan korlátot jelent, mivel ezeket a betegeket multidiszciplináris csapatnak kell kezelnie, ahol bármikor rendelkezésre áll egy szakképzett sebész, aki a komplikációkat orvosi kezeléssel megoldja.81

Eleddig nem volt olyan tanulmány, amely a betegek compliance-jét elemezte volna, amikor a DFO-t antibiotikummal kezeljük. Valószínűleg találhatnánk olyan betegeket, akiknek alacsony az antibiotikum-kezeléshez való ragaszkodása, különösen a közép- vagy hosszú távú antibiotikum-terápia során, ami azt jelenti, hogy az ilyen tanulmányok eredményei alapján történő bevezetés a mindennapi gyakorlatban eltérő eredményeket hozhat.

A sebészeti kezelést illetően számos szerző védte azt, mint az OM kezelésének gyakorlatilag egyedülálló és leghatékonyabb lehetőségét. Ezeknek a betegeknek a műtéti kezelése azonban nem mentesíti őket a jelentős műtét utáni szövődményektől, amelyek közül a legfontosabb a kiújuló fekélyesedés.17 Kimutatták, hogy a metatarsalis fej reszekcióját követően a kiújuló fekélyesedés mértéke magas, attól függően, hogy melyik fejet reszekálták. A technika megválasztása is fontos, mivel a reszekált csont mennyisége fontos a recidiváló ulceratio előfordulását illetően.82

Másrészt, a neuroischaemiás etiológiájú elváltozások növekvő gyakorisága valószínűleg a jövőben nagyobb műtéti ellenjavallatokhoz vezet, mivel a beteg érrendszeri állapota elkerülné a műtétet, különösen azoknál, amelyek nagyfokú debridementet igényelnek.9,48 Ezért a kezelés másik lehetséges akadálya az érrendszeri állapot összeegyeztetése lesz a műtéti technika elvégzésével, különösen az olyan betegek esetében, akiknél az érrendszeri állapot nem megfelelő szintű a kiterjedt műtéti debridement vagy kiterjedt ízületi reszekció támogatásához.

A műtéti eljárások elvégzése emellett a sebész specializálódását igényli a műtét utáni szövődmények,83,84 különösen a kiújuló fekélyek kockázatának csökkentése érdekében.85 A CS-t hatékony és biztonságos alternatívaként írták le ezen betegek számára,47 de megköveteli a láb speciális technikáinak ismeretét, ami megnehezíti e kezelés átvitelét más sebészeti szakterületekre, például az általános sebészetre, a plasztikai sebészetre, az érsebészetre vagy más olyan típusokra, amelyek nem kísérleteznek a láb sebészeti technikáival.

Ezenkívül a költségek egy másik korlátot jelentenek, különösen bizonyos beállításokban, ahol a betegnek kell vállalnia a kezeléssel kapcsolatos költségeket, vagy bizonyos országokban, ahol kevés forrás és hozzáférés van a sebészeti kezeléshez, ami jelentősen növeli a költségeket, és így csökkenti ezeknek a betegeknek az esélyeit, akiknek általában alacsony a társadalmi-gazdasági szintje, és a hozzáférés azokban az országokban, ahol nincs általános kezelési lefedettség, bonyolult.

Tippek, kihívások és megoldások

A DFO-t kezelő szakembereknek szem előtt kell tartaniuk, hogy ez egy olyan betegség, amelynek számos klinikai megjelenési formája van, és a terápiát elsősorban a lágyrész- és nekrotizáló fertőzések, az érbetegség és a fekély elhelyezkedése befolyásolja. Ha a társuló lágyrészfertőzés gyorsan terjed, és a középső vagy hátsó lábszáron helyezkedik el, a műtét kötelező.

Az elülső lábszárra korlátozódó, krónikus lefolyású, kis DFU-kkal társuló, jó érrendszeri állapotú, a beteg megfelelési profiljával rendelkező, könnyen tehermentesíthetőDFO-t elsősorban antibiotikummal lehet kezelni. A kezelés során azonban figyelembe kell venni a szoros nyomon követést és az antibiotikum-terápia időtartamának korlátozását. Ha a gyógyszeres terápia nem szünteti meg a csontfertőzést, vagy szövődmény jelentkezik, műtéti lehetőséget kell felajánlani a betegnek.

Azokban az esetekben, amikor a fekélyek ízületi porcot tárnak fel, vagy a csont egyértelműen láthatóvá válik, a legtöbb publikáció azt mutatja, hogy nagyon kicsi a valószínűsége annak, hogy a csontot új szövet fedje be; ezért ezekben az esetekben célszerűbb lenne ezeket a betegeket csontrezekcióval kezelni.

Még több RCT-re van szükség, bár valószínűleg a fő korlátot az jelentené, hogy minél homogénebb betegeket kellene kiválasztani, akik hasonló baktériumokkal szenvednének fertőzést, mivel a baktériumtípustól függően az antibiotikumokra adott válasz eltérő lenne, és a DFO mikrobiológiai variabilitásán alapuló kondicionáló kezelés a betegeknél.

Még több RCT-re van szükség nagy mintákkal és hosszú távú követéssel. Sok kutatást végeztek a posztoperatív szövődményekkel kapcsolatban, ahol sebészeti kezelést alkalmaztak, de az orvosi kezelést vizsgáló tanulmányok rövid követési idővel rendelkeztek. Érdekes lenne azt is megtudni, hogy mi történik ebben a betegcsoportban a hosszú távú követés során, hogy értékelni lehessen az összes lehetséges szövődményt, mint például a kiújulás, a kiújuló fekélyek vagy az új fertőzések kialakulása.

Az orvosi vagy sebészeti kezelés, mindkét lehetőség esetében több mint ésszerűnek tűnik a felkészültség, amikor DFO-val kezeljük a betegeket, ami azt jelenti, hogy multidiszciplináris megközelítés szükséges az ilyen típusú betegeknél a szövődmények elkerülése érdekében.