War die zweite römisch-katholische Kirche in Philadelphia. Sie wurde 1763 als Sonntagskirche für die Gemeindemitglieder der alten St. Joseph Church gebaut. Sie wurde schließlich zu einer eigenständigen Gemeinde. Die Kirche spielte im Leben des kolonialen und revolutionären Philadelphia eine wichtige Rolle.

In der Old St. Mary’s Church fand die erste öffentliche religiöse Gedenkfeier zur Unabhängigkeitserklärung statt.

Die Old St. Mary Church wurde 1810 zur ersten Kathedrale der römisch-katholischen Diözese Philadelphia. Als solche blieb sie bis 1838 bestehen.

Viele prominente Persönlichkeiten des kolonialen Philadelphia und der Revolution besuchten diese historische Kirche.

Mitglieder des Kontinentalkongresses besuchten hier zwischen 1777 und 1781 viermal den Gottesdienst. George Washington betete hier in ökumenischer Gesinnung mindestens zweimal. Auch der Puritaner John Adams kam hierher und schrieb an seine Frau Abigail,

„die Musik, bestehend aus einer Orgel und einem Chor von Sängern, ging den ganzen Nachmittag, außer zur Predigtzeit, und die Versammlung sang sehr süß und vorzüglich. Hier gibt es alles, was Auge, Ohr und Phantasie fesseln kann, alles, was den einfachen und unwissenden Menschen bezaubern und betören kann, ich frage mich, wie Luther jemals den Bann brechen konnte.“ – US Library of Congress