Aparna Schweitzer a, Manas K Akmatov a & Gérard Krause a

a. Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI), Inhoffenstraße 7, Braunschweig 38124, Germany.

Correspondence to Aparna Schweitzer (email: ).

(Submitted: 09 June 2016 – Revised version received: 25 October 2016 – Accepted: 28 November 2016 – Published online: 26 January 2017.)

Bulletin of the World Health Organization 2017;95:199-209G. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.16.178822

Introduction

Die chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) trägt weiterhin erheblich zur globalen Krankheitslast bei.1,2 Das Risiko, an einer chronischen HBV-Infektion zu erkranken, steht in umgekehrtem Verhältnis zum Alter bei der Ansteckung.3,4 Die Impfung ist die wirksamste Maßnahme, um die Übertragung von HBV zu verhindern.5,6 Im Jahr 2014 bekräftigte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die Notwendigkeit, Hepatitis-B-Impfstoffe zu einem festen Bestandteil der nationalen Impfpläne zu machen.7 Die WHO empfiehlt eine Geburtsdosis innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt, um eine perinatale und frühe horizontale HBV-Übertragung zu verhindern.8 Auf die Geburtsdosis sollten zwei oder drei Dosen monovalenter oder multivalenter Hepatitis-B-Impfstoffe folgen.8

Schätzungen der WHO und des Kinderhilfswerks der Vereinten Nationen (UNICEF) zur Durchimpfung erfassen den Anteil der geimpften Kinder in bestimmten Altersgruppen. Diese Schätzungen geben jedoch nur wenig Aufschluss darüber, inwieweit die Impfungen rechtzeitig verabreicht werden, und sie unterschätzen tendenziell die Anfälligkeit für HBV-Infektionen in einer Bevölkerung.9-11 In der Praxis werden Impfungen eher zu spät als zu früh verabreicht.12,13 Wenn die Hepatitis-B-Impfung verzögert wird, erhalten Kinder keinen angemessenen Schutz, wenn sie am anfälligsten sind. Außerdem erhöhen verspätete Impfungen das Risiko einer HBV-Infektion14 und damit das Risiko einer Chronifizierung, da sie den Zeitraum der Anfälligkeit für Infektionen verlängern8. Außerdem kann eine Verzögerung bei einer Dosis zu einer Verzögerung bei weiteren Dosen führen15 , wodurch sich der Zeitraum, in dem ein Risiko besteht, verlängert. Dies hat wichtige Auswirkungen in Ländern, in denen die HBV-Infektion stark endemisch ist. In dieser Situation hat die Nachholimpfung älterer Kinder relativ wenig Wirkung, da sie zu dem Zeitpunkt, an dem sie zur Impfung erscheinen, bereits infiziert sein könnten.8

Es gibt mehrere Möglichkeiten, Hepatitis-B-Impfstoffe in nationale Immunisierungsprogramme aufzunehmen, und die Wahl des Impfplans hängt in erster Linie von programmatischen Überlegungen ab.8 Aus politischer Sicht sind Daten aus einer großen Zahl von Ländern erforderlich, um die Auswirkungen der bestehenden Hepatitis-B-Impfpläne und Impfstofftypen auf den Zeitpunkt der Hepatitis-B-Impfung zu bewerten. Bislang waren die Analysen der Hepatitis-B-Impfungen von begrenztem Umfang16-18 und haben diesen Aspekt nicht berücksichtigt. Die Bevölkerungs- und Gesundheitserhebungen (DHS) liefern Daten über Impfungen im Kindesalter auf der Grundlage von Impfausweisen und Befragungen von Müttern. Die im Rahmen der DHS erhobenen Daten sind landesweit repräsentativ und gelten als die besten verfügbaren Daten zur Durchimpfung.19 Wir schätzten die Durchimpfungsrate und den Zeitpunkt der Impfung und untersuchten die Auswirkungen von Hepatitis-B-Impfplänen und Impfstofftypen auf den Zeitpunkt der Impfung in den Ländern, für die DHS-Daten öffentlich zugänglich waren.

Methoden

Studiendesign

Ausführliche Angaben zu den DHS-Methoden wurden an anderer Stelle veröffentlicht.20,21 DHS-Daten zur Hepatitis-B-Impfung waren für 54 Länder verfügbar. Für jedes Land wurde die letzte bis Ende 2015 verfügbare Erhebung herangezogen. Sieben Erhebungen wurden aufgrund unvollständiger Daten oder nicht standardisierter Datenaufzeichnungen ausgeschlossen. Wir haben daher 47 Länder mit Erhebungsjahren zwischen 2005 und 2014 einbezogen. Wir gruppierten die Länder nach ihrem Impfschema und der Art des verwendeten Impfstoffs (monovalent oder Kombinationsimpfstoff) (Tabelle 1, verfügbar unter http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). In Ländern, die ihre Impfpläne vor der DHS-Erhebung geändert hatten, beschränkten wir unsere Analysen auf den etablierten Impfplan.

• Tabelle 1. Hintergrundmerkmale und Stichproben für die 47 untersuchten Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen, nach nationalem Hepatitis-B-Impfplan
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Wir identifizierten und analysierten die einzelnen Impfstoffdosen entsprechend dem nationalen Impfplan des jeweiligen Landes. Zur Bewertung des Durchimpfungsgrads wurden nur dokumentierte Impfungen (mit oder ohne Datumsangabe) für jede Impfdosis herangezogen. Der Impfschutz wurde als vollständig eingestuft, wenn das Kind gemäß dem nationalen Impfplan des jeweiligen Landes mit drei oder vier Impfdosen vollständig geimpft war. Der Impfschutz wurde als unvollständig eingestuft, wenn eine der empfohlenen Dosen mit 0 (nicht verabreicht) angegeben wurde, auch wenn Daten zu anderen Dosen fehlten.8 Wir schlossen Kinder unter 12 Monaten aus, um den Nachteil der zensierten Beobachtungen zu vermeiden. Der Nenner für die Erfassung war die DHS-Stichprobe der überlebenden Kinder, die in den letzten fünf Jahren vor der Erhebung geboren wurden (oder manchmal drei Jahre, je nach DHS-Intervall). Um eine mögliche Verzerrung durch die Erinnerung der Mütter auszuschließen,24,25 schätzten wir den Impfschutz und die Vollständigkeit der Impfungen (anhand des Impfausweises und der Erinnerung der Mütter).

Zur Beurteilung des Impfzeitpunkts verglichen wir die aufgezeichneten Impftermine der einzelnen Kinder mit den im nationalen Impfplan des Landes empfohlenen Daten. Das Alter bei der Impfung wurde durch Subtraktion des Geburtsdatums des Kindes von den gültigen Impfterminen ermittelt. Die Impfungen wurden als rechtzeitig eingestuft, wenn sie innerhalb von 4 Wochen nach dem empfohlenen Alter verabreicht wurden, oder als verspätet, wenn sie mehr als 4 Wochen nach dem empfohlenen Alter verabreicht wurden. Wir berechneten den Prozentsatz der Kinder, die verspätete oder rechtzeitige Impfungen erhielten. Der Nenner für die Berechnung des Zeitpunkts umfasste Kinder, die früh geimpft wurden, d. h. vor dem empfohlenen Alter. In den nationalen Impfplänen ist oft nicht angegeben, wann die Geburtsdosis verabreicht werden soll.26 Daher definierten wir eine rechtzeitige Geburtsdosis als innerhalb von 7 Tagen nach der Entbindung verabreicht, basierend auf den Erkenntnissen über eine wirksame Prävention der perinatalen Hepatitis-B-Übertragung.27 Wir berechneten auch Schätzungen auf der Grundlage der WHO-Empfehlung, den Hepatitis-B-Impfstoff innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt zu verabreichen.8

Statistische Analyse

Wir führten alle Analysen mit den Umfrage-Funktionen der Statistiksoftware Stata, Version 14 (Stata Corp., College Station, Vereinigte Staaten von Amerika), durch und verwendeten dabei ein Signifikanzniveau von ≤ 0,05.

Wir berücksichtigten das komplexe DHS-Erhebungsdesign und verwendeten die in den verfügbaren Datensätzen angegebenen Stichprobengewichte. Mithilfe von Spearman-Rangkorrelationen analysierten wir die Beziehung zwischen dem Impfzeitpunkt und der Durchimpfung mit der dritten Impfstoffdosis in den verschiedenen Ländern.

Anschließend verwendeten wir binäre multivariable logistische Regressionsmodelle, um bereinigte Odds Ratios (aOR) und 95 %-Konfidenzintervalle (CI) zu berechnen, um die Auswirkungen des Impfplans und des Impfstofftyps auf den Hepatitis-B-Impfzeitpunkt zu untersuchen. Die Impfungen wurden dichotomisiert als verspätet oder pünktlich. Wir erstellten gepoolte Modelle für zwei Ergebnisse: verspätete erste Dosis und verspätete dritte Dosis. Die wichtigsten unabhängigen Variablen waren die empfohlene Woche des Impfschemas und der Impfstofftyp (monovalent oder kombiniert). Wir kategorisierten die gemeldeten Impfschemata wie folgt: Beginn bei der Geburt, d. h. ≤ 1 Woche (Referenzkategorie), 4, 6, 9 bzw. 13 Wochen. Wir berücksichtigten Kovariaten, die aufgrund ihres möglichen oder nachgewiesenen Zusammenhangs mit Impfmaßnahmen ausgewählt wurden.16,28 In einem zusätzlichen gepoolten Modell untersuchten wir den Einfluss des Zeitpunkts der ersten Dosis auf den Zeitpunkt der dritten Dosis. Die abhängige Variable war der Zeitpunkt der dritten Dosis und die wichtigste unabhängige Variable war der Zeitpunkt der ersten Dosis.

Ergebnisse

Die Daten wurden für 211 643 Kinder im Alter von 12 bis 60 Monaten analysiert, die gültige Aufzeichnungen über das Geburtsdatum und das Datum der Befragung durch die Mutter hatten. Der Median des Erhebungsjahres war 2012 (Interquartilsbereich, IQR: 2010 bis 2013). Die gemeldeten Impfdaten waren fast alle vollständig und gültig. Insgesamt lagen Impfausweise für 123 679 (gewichtete Zählung) der Kinder im Alter von 12 bis 60 Monaten vor.

Zum Zeitpunkt der Erhebungen verwendeten 24 Länder das Standard-Drei-Dosen-Schema für den Hepatitis-B-Impfstoff (Dosen im Alter von 6, 10 und 14 Wochen), vier Länder impften im Alter von 9, 17 und 26 Wochen, und die übrigen Länder verwendeten andere Drei-Dosen-Schemata, von denen einige eine zusätzliche Dosis bei der Geburt enthielten, d. h. insgesamt vier Dosen (Tabelle 1). Dreizehn Länder meldeten eine Impfstoffdosis bei der Geburt; acht Länder nahmen eine Geburtsdosis in ihr Drei-Dosen-Schema auf und fünf Länder verwendeten ein Vier-Dosen-Schema. In 29 Ländern wurde ein Kombinationsimpfstoff, meist ein pentavalenter Impfstoff, verwendet, in 18 Ländern ein monovalenter Impfstoff.

Abb. 1 zeigt die gepoolte Verteilung des Alters bei der Impfung für 108 626 (erste Dosis) und 101 542 (dritte Dosis) Kinder, die zum Zeitpunkt der Befragung der Mutter 12-60 Monate alt waren, wobei nur Daten aus Impfausweisen verwendet wurden. Sowohl bei der ersten als auch bei der dritten Dosis gab es Spitzenwerte bei der Anzahl der geimpften Kinder um das empfohlene Zielalter herum, gefolgt von Ausläufern nach rechts, was auf Verzögerungen bei der Impfung hindeutet. Die unterschiedlichen Spitzenwerte in den Verteilungen der ersten und dritten Dosis spiegeln die unterschiedlichen Impfpläne und empfohlenen Zielalter für diese Dosen in den 47 Ländern wider.

Abb. 1. Alter bei der Verabreichung der ersten und dritten Dosis des Hepatitis-B-Impfstoffs für alle Impfschemata für Kinder im Alter von 12-60 Monaten in allen 47 Ländern

Anmerkungen: Die Daten wurden aus der jüngsten Bevölkerungs- und Gesundheitserhebung in jedem Land entnommen (Erhebungsjahr: 2005-2014). Das Datum der Impfung basiert ausschließlich auf den Daten des Impfausweises. Die Gesamtzahl der Kinder (gewichtete Zählungen) betrug 108 626 (erste Dosis) und 101 542 (dritte Dosis).

Die Abdeckung der Geburtsdosis reichte von 26 % bis 99 % der Kinder in den 13 Ländern, die diese Dosis verwenden. Der Prozentsatz der Kinder, die die Geburtsdosis rechtzeitig erhielten, reichte von 23 % bis 94 % in den einzelnen Ländern (Abb. 2). Der Anteil der rechtzeitigen Impfungen war niedriger, wenn wir die Geburtsdosis als innerhalb von 24 Stunden und nicht innerhalb von 7 Tagen nach der Geburt verabreicht definierten.

Abb. 2. Durchimpfung und Zeitpunkt der Geburtsdosis des Hepatitis-B-Impfstoffs für Kinder im Alter von 12-60 Monaten in 13 Ländern mit nationalen Impfplänen, die eine Impfdosis bei der Geburt vorsehen

Anmerkungen: Die Daten stammen aus der jüngsten Bevölkerungs- und Gesundheitserhebung in jedem Land (Erhebungsjahr: 2005-2014).
Anmerkungen: Der Erfassungsgrad ist der Prozentsatz der Kinder, die die Geburtsdosis des Impfstoffs erhalten haben, basierend auf den Daten des Impfausweises (aufgezeichnete Impfdaten oder gekennzeichnete Impfung ohne Verabreichungsdatum). Der Zeitpunkt der Impfung ist der Prozentsatz der Kinder, die die Geburtsimpfstoffdosis erhalten haben, basierend auf zwei Grenzwerten: innerhalb von 7 Tagen nach der Geburt und innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt. Die Nenner entsprechen denen in Tabelle 2 und Tabelle 5 für Länder mit einem Drei-Dosen-Schema und einem Impfstoff für die Geburtsdosis. Die Nenner für Länder mit einer Geburtsdosis-Impfung in einem Vier-Dosen-Schema lauten für den Erfassungsbereich bzw. den Zeitpunkt wie folgt: Kambodscha: 2604, 2009; Kolumbien: 9344, 6860; Dominikanische Republik: 2553, 1372; Peru: 5209, 5165; Sierra Leone: 2560, 943. Die Impfdaten basierten auf Beobachtungen mit verfügbaren Impfdaten, die in den Impfausweisen eingetragen waren.

Durchimpfungsrate

Die Durchimpfungsrate für alle Dosen und für die vollständige Durchimpfung variierte stark, selbst zwischen Ländern, die denselben Impfplan und Impfstofftyp verwendeten (Tabelle 2, verfügbar unter http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). So reichte die vollständige Durchimpfung in Ländern, die den 6-, 10- und 14-wöchigen Impfplan verwendeten, von 13 % in Mali bis 93 % in Swasiland. Insgesamt verzeichneten wir einen Rückgang der Durchimpfungsrate, insbesondere bei der dritten Dosis im Vergleich zur ersten Dosis, unabhängig vom verwendeten Impfschema und Impfstofftyp. Besonders auffällig war dies in einigen Ländern wie Aserbaidschan (wo die Durchimpfungsrate von 69 % auf 48 % sank) und Côte d’Ivoire (von 74 % auf 58 %).

• Tabelle 2. Erfassungsgrad der Hepatitis-B-Impfdosen für Kinder im Alter von 12-60 Monaten in 47 Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen auf der Grundlage von Impfausweisen, nach nationalem Hepatitis-B-Impfplan
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Verzögerungen bei der Impfung

Wir beobachteten erhebliche Unterschiede bei den Verzögerungen beim Erhalt der ersten und dritten Dosis in Ländern mit demselben Impfplan und Impfstofftyp (Tabelle 3). Zwischen der ersten und der dritten Dosis stellten wir einen Rückgang der rechtzeitigen Impfungen fest, unabhängig vom verwendeten Impfschema und Impfstofftyp.

• Tabelle 3. Zeitliche Verzögerungen beim Erhalt von Hepatitis-B-Impfstoffdosen für Kinder im Alter von 12-60 Monaten in 47 Ländern, nach nationalem Hepatitis-B-Impfschema
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Für die 47 Länder insgesamt betrug der Median der Verzögerungen für die erste Impfdosis 1,0 Wochen, und das 75. Perzentil lag bei 3,6 Wochen, d. h. in 25 % der Länder betrug die mediane Verzögerung mehr als 3,6 Wochen. Bei der dritten Dosis waren die Verzögerungen mehr als doppelt so groß (Tabelle 4). Die länderspezifische Verteilung des Impfalters wies lange Schwänze auf, und die Verzögerungen am 90. Perzentil waren mindestens doppelt so lang wie am 75. Perzentil (Tabelle 5, verfügbar unter http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). Insgesamt hatten die Länder der Afrikanischen Region der WHO im Vergleich zu den Ländern Amerikas und Europas eine geringere Durchimpfungsrate und ein schlechteres Timing. Selbst in Ländern mit hoher Durchimpfungsrate, wie Bangladesch und Burkina Faso, wurden Verzögerungen festgestellt. Wir fanden eine schwache positive Korrelation (Spearman rho = 0,28; P = 0,05) zwischen Impfzeitpunkt und Durchimpfungsrate. Abb. 3 zeigt den Zeitpunkt und die entsprechende Durchimpfungsrate der dritten Impfdosis für jedes der 47 Länder unter Verwendung von Daten aus Impfausweisen.

• Tabelle 4. Zeitliche Verzögerungen beim Erhalt von Hepatitis-B-Impfstoffdosen für Kinder im Alter von 12-60 Monaten in 47 Ländern
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• Tabelle 5. Zeitverzögerungen, in Perzentilen, beim Erhalt von Hepatitis-B-Impfstoffdosen für Kinder im Alter von 12-60 Monaten in 47 Ländern, nach nationalem Hepatitis-B-Impfplan
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Abbildung 3. Streudiagramm der länderspezifischen Abdeckung und des Zeitpunkts der dritten Dosis des Hepatitis-B-Impfstoffs für Kinder im Alter von 12-60 Monaten in 47 Ländern

Tabelle 6 (verfügbar unter http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822) zeigt die deskriptiven Statistiken für die gepoolte gewichtete Stichprobe, die in den Regressionsmodellen verwendet wurde. Tabelle 7 zeigt gepoolte multivariable Regressionsmodelle für Verzögerungen bei der ersten und dritten Dosis. Nach Bereinigung um Kovariaten waren die Verzögerungen bei der ersten Dosis bei Impfschemata, die im Alter von 6 Wochen (aOR: 0,81; 95% CI: 0,75 bis 0,88) und im Alter von 9 Wochen (aOR: 0,50; 95% CI: 0,46 bis 0,53) beginnen, geringer als bei Impfschemata mit einer Geburtsdosis. Bei Impfschemata, die im Alter von 4 Wochen und 13 Wochen beginnen, war die Wahrscheinlichkeit einer Verzögerung tendenziell höher. Bei Kombinationsimpfstoffen war die Wahrscheinlichkeit einer Verzögerung bei der ersten Dosis tendenziell geringer als bei monovalenten Impfstoffen (aOR: 0,76; 95% CI: 0,71 bis 0,81). In einem separaten gepoolten Modell, bei dem für den Zeitpunkt des Erhalts der ersten Dosis kontrolliert wurde, beobachteten wir eine höhere Wahrscheinlichkeit für Verzögerungen bei der dritten Dosis, wenn die erste Dosis verspätet verabreicht wurde, als wenn sie rechtzeitig verabreicht wurde (aOR: 22,89; 95% CI: 20,99 bis 24,97).

• Tabelle 6. Deskriptive Merkmale der Kinder im Alter von 12-60 Monaten, die in die Studie über den Zusammenhang zwischen Impfschemata (Impfstofftyp) und dem Zeitpunkt der Hepatitis-B-Impfung in 47 Ländern
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• Tabelle 7. Multivariable gepoolte Regressionsanalyse für den Zusammenhang zwischen Impfplan und Impfstofftyp und dem Zeitpunkt der Hepatitis-B-Impfung bei Kindern im Alter von 12 bis 60 Monaten in 47 Ländern
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Diskussion

Unsere Analyse von Erhebungsdaten aus 47 Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, in denen etwa 1,2 Milliarden Menschen leben,29 zeigte eine große Bandbreite bei der Hepatitis-B-Impfquote und dem Zeitpunkt der Impfung in den einzelnen Ländern. Die Ergebnisse weisen auf Unterschiede bei der Durchführung der Impfung und der Einhaltung der nationalen Impfpläne hin. Dies könnte auf Unterschiede bei den Hindernissen für die Immunisierung, auf Ungleichheiten bei der Bereitstellung von und dem Zugang zu Gesundheitsdiensten zurückzuführen sein, da Länder mit mittlerem Einkommen im oberen Bereich tendenziell eine bessere Durchimpfung und einen besseren Zeitplan aufweisen als Länder mit mittlerem und niedrigem Einkommen. In den meisten Ländern war die Durchimpfungsrate recht hoch (> 80 %), vor allem bei der ersten Dosis, und die Impfstoffe wurden rechtzeitig geliefert. Obwohl dies ein ermutigendes Ergebnis ist, nahm in den meisten Ländern die Durchimpfungsrate ab und die Verzögerungen nahmen mit den nachfolgenden Dosen zu, unabhängig vom spezifischen Impfschema eines Landes. Entscheidend ist, dass die Durchimpfungsrate niedrig war (50 %)>

Trotz der WHO-Empfehlungen für eine Hepatitis-B-Impfung innerhalb von 24 Stunden8 gaben nur 13 Länder in unserer Analyse an, eine Geburtsdosis zu verabreichen, wobei die Durchimpfungsrate und der Zeitpunkt stark variierten. Aufgrund bestehender soziokultureller, finanzieller, infrastruktureller und logistischer Einschränkungen bei der Impfstoffverabreichung verlangen viele Länder nicht, dass die Geburtsdosis strikt innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt verabreicht wird.26,30 Eine große Herausforderung, insbesondere in hoch endemischen, ressourcenarmen Ländern mit einem hohen Anteil an Hausgeburten, besteht darin, die rechtzeitige Verabreichung der Geburtsdosis an jedes Kind sicherzustellen, unabhängig davon, wo es geboren wird.30,31

Die meisten Länder, in denen sich die HBV-Epidemie konzentriert, haben sich für den Dreifach-Kombinationsimpfstoff entschieden, der im Alter von 6, 10 und 14 Wochen verabreicht wird.30 Unsere Analyse ergab einige Hinweise darauf, dass die Impfverzögerungen bei Impfplänen, die im Alter von 6 oder 9 Wochen beginnen, geringer sind als bei Impfplänen, die im Alter von 1 Woche oder früher beginnen, und bei Kombinationsimpfstoffen im Vergleich zu monovalenten Impfstoffen. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Impflinge aufgrund der geringeren Anzahl von Injektionen und der weniger erforderlichen Besuche in Gesundheitseinrichtungen eine höhere Compliance aufweisen.32 Die Verabreichung von Kombinationsimpfstoffen im Alter von 6 oder 9 Wochen ist zwar kosteneffizient und einfach, kann aber die vertikale und frühe horizontale Übertragung nicht verhindern.30

Es wurde behauptet, dass aufgrund der überwiegend horizontalen Übertragungswege von HBV in Afrika der Nutzen einer Geburtsdosis die notwendigen finanziellen, personellen und infrastrukturellen Investitionen nicht rechtfertigen würde.33 Dies beruht auf der Annahme, dass die perinatale Übertragung aufgrund der geringeren Prävalenz von Hepatitis-B-E-Antigen (HBeAg)-Positivität bei schwangeren Frauen in Afrika kein wichtiger Faktor bei der HBV-Übertragung ist. Studien deuten jedoch darauf hin, dass bis zu 38 % der schwangeren afrikanischen Frauen mit chronischer HBV positiv für HBeAg sind und somit ein hohes Risiko für die Übertragung der Infektion auf ihr Kind besteht.34-36 Daten zur Epidemiologie von HBV, insbesondere zu den Übertragungswegen,30 und zum Nutzen einer Impfung bei der Geburt sind in Afrika nur spärlich vorhanden.37 Dennoch sind wir der Ansicht, dass der Nutzen einer Impfung bei der Geburt in Afrika aufgrund der hohen HBV-Infektionslast2 und des bekannten hohen Risikos einer Infektion und Chronifizierung im Zusammenhang mit perinatalen und frühen horizontalen Infektionen in Betracht gezogen werden sollte. Aus politischer Sicht ist es wichtig, die aktuellen Modi der HBV-Übertragung auf Länderebene in Verbindung mit den bestehenden Impfplänen zu untersuchen, damit die Empfehlungen an die bestehenden Krankheitsübertragungsmuster angepasst werden können.

Wir fanden eine geringere Einhaltung der nationalen Zeitpläne für die zweite und dritte Impfstoffdosis und eine schwache Korrelation zwischen dem Zeitpunkt und der Durchimpfung. Dies bedeutet, dass selbst in Ländern mit einer relativ hohen Durchimpfungsrate Kinder, die vollständig geimpft sind, einen beträchtlichen Zeitraum ohne oder mit unvollständigem Schutz verbringen können. Dies ist besonders besorgniserregend in Ländern mit einer hohen Infektionslast.3

Unsere Analyse zeigt auch, dass die dritte Impfdosis bei denjenigen, die eine verspätete erste Dosis erhalten haben, mit größerer Wahrscheinlichkeit verspätet verabreicht wird. Dies deutet darauf hin, dass eine Priorisierung rechtzeitiger Erstimpfungen dazu führen könnte, dass die nachfolgenden Dosen38 rechtzeitig verabreicht werden und Verzögerungen vermieden werden, die Nachholimpfungen erforderlich machen würden. In Anbetracht der bestehenden Herausforderungen bei der Bereitstellung von Hepatitis-B-Impfungen in ressourcenarmen Umgebungen könnten Nachholimpfungen die Wahrscheinlichkeit eines rechtzeitigen Abschlusses der Hepatitis-B-Impfserie verringern.38,39 Dies unterstreicht die Notwendigkeit, neben der Durchimpfung auch die Überwachung des Impfzeitpunkts in die Impfprogramme einzubeziehen.

Die Unterbrechung der HBV-Übertragungswege erfordert umfassende Strategien zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung und zur Bereitstellung einer angemessenen und rechtzeitigen Immunprophylaxe bei Neugeborenen40 und Säuglingen.41,42 In abgelegenen, ressourcenbeschränkten Gebieten könnten die Integration der Impfstoffverabreichung mit der Unterstützung von Hausgeburten und der Einsatz von Strategien außerhalb der Impfkette mögliche Lösungen sein, um die rechtzeitige Durchimpfung zu verbessern.43-45 Darüber hinaus könnten mathematische Modelle, die auf die länderspezifische HBV-Epidemiologie abgestimmt sind, nützlich sein, um die Infektionslast zu quantifizieren, die auf verspätete Impfungen zurückzuführen ist. In diesem Zusammenhang könnten Modelle entwickelt werden, um die Infektionen und Todesfälle zu bewerten, die durch die Priorisierung rechtzeitiger Impfungen unter Verwendung alternativer Impfschemata und verschiedener Outreach-Strategien vermieden werden.

Grenzwerte

Die wichtigste Einschränkung dieser Analyse bezieht sich auf die verfügbaren Daten des DHS. Die Erhebungsjahre unterschieden sich von Land zu Land erheblich, weshalb bei der Interpretation internationaler Vergleiche Vorsicht geboten ist.20 Die meisten Erhebungen wurden erst vor kurzem durchgeführt – das mittlere Erhebungsjahr war 2012 – und bieten nützliche Einblicke in die Qualität (Zeitpunkt) und Quantität (Abdeckung) der aktuellen Hepatitis-B-Impfprogramme. Einige der älteren Erhebungen, insbesondere in der Republik Moldau und in Swasiland, spiegeln jedoch möglicherweise nicht die aktuelle Situation wider.

Die Verteilung des Alters bei der Impfung ist nur ein grober Indikator für die Frage des Timings, da der Beitrag jedes Landes durch die Größe seiner Erhebungsstichprobe bestimmt wurde, die von Land zu Land variiert und nicht die tatsächliche Bevölkerungsgröße widerspiegelt.

Unsere Schätzungen des Erfassungsgrads weichen in gewissem Maße von den verfügbaren Schätzungen46 ab, was auf einige Aspekte unserer Methode zurückzuführen ist: die Verwendung von DHS-Erhebungsdaten, die einbezogenen Altersgruppen und das Vertrauen auf dokumentierte Impfungen. Für die meisten Länder waren prospektive Daten aus mehreren Erhebungen nicht verfügbar. Daher konnten wir die zeitlichen Veränderungen bei den Impfmaßnahmen und die Auswirkungen von Veränderungen bei den Impfplänen oder Impfstofftypen auf die untersuchten Ergebnisse nicht bewerten. Darüber hinaus wurden einige der in die Analyse einbezogenen Impfschemata nur von einer kleinen Anzahl von Ländern verwendet, was Rückschlüsse auf die Auswirkungen spezifischer Schemata erschwerte. Wir haben unsere Analyse auf etablierte Impfschemata beschränkt. Dies könnte zu Unter- oder Überschätzungen führen, je nachdem, ob neuere Impfstoffe und Impfschemata von den Ländern angenommen werden. Daten über die Anbieter von Impfdiensten waren nicht verfügbar, die wertvolle Einblicke in die Frage des Zeitpunkts der Hepatitis-B-Impfung hätten geben können.

Wir haben undokumentierte Impfungen aus der Analyse ausgeschlossen, so dass der Erfassungsgrad und die Verzögerungen möglicherweise zu niedrig angesetzt sind, da undokumentierte Impfungen, einschließlich verlorener oder verlegter Impfausweise, nicht erfasst wurden.19 Bei etwa 30 % der Beobachtungen basierten die Impfinformationen nur auf der Erinnerung der Mütter, wobei die Zahlen in einigen Ländern (z. B. in der Demokratischen Republik Kongo und Nigeria) höher lagen. In den meisten Ländern wurden jedoch keine nennenswerten Unterschiede in der Durchimpfung festgestellt, wenn wir die Berichte der Mütter mit einbezogen haben (die Daten sind beim entsprechenden Autor erhältlich).

Ein Nachteil von Querschnittsstudien ist die mögliche Verzerrung durch Überlebende. In unserer Analyse wurden verstorbene Kinder nicht berücksichtigt, da in den einbezogenen Erhebungen keine Impfdaten für diese Untergruppe erfasst wurden. Möglicherweise haben wir die Impfwerte leicht überschätzt, da es unwahrscheinlich ist, dass verstorbene Kinder bessere Impfparameter aufweisen als überlebende Kinder.47 Der Querschnittscharakter der Daten schloss auch kausale Rückschlüsse aus. Darüber hinaus ist es wahrscheinlich, dass es eine Restvermischung gab, die in unseren Modellen nicht berücksichtigt wurde. Um tiefgreifendere Analysen zu ermöglichen, müssen künftige Erhebungen ausreichend detaillierte Fragen zu Impfhindernissen, z. B. zur Verfügbarkeit von Impfstoffen im Gesundheitssystem, sowie zu den Impfpraktiken der Eltern und der Anbieter enthalten.

Schließlich wurden die untersuchten Länder nicht nach dem Zufallsprinzip ausgewählt. Daher könnte die externe Validität der Ergebnisse für andere Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen begrenzt sein, insbesondere für Länder, die andere Impfschemata als die in der aktuellen Analyse verwendeten verwenden. Die verfügbaren Daten stammen in erster Linie aus Ländern der WHO-Regionen Afrika, Europa und Nord- und Südamerika; aus den Regionen Östlicher Mittelmeerraum, Südostasien und Westpazifik liegen nur wenige Daten vor.

Schlussfolgerung

Die erheblichen Ungleichheiten bei der Umsetzung und Einhaltung der nationalen Impfpläne für den Hepatitis-B-Impfstoff unterstreichen die anhaltende Notwendigkeit einer Stärkung der Immunisierungssysteme. Strategien, die sich auf den rechtzeitigen Beginn der Hepatitis-B-Impfung konzentrieren, könnten dazu führen, dass die nachfolgenden Dosen rechtzeitig verabreicht werden und somit die Gesamtabdeckung verbessert wird. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die zeitliche Planung als Leistungsindikator für Routineimpfungen in Ergänzung zur Bewertung der Durchimpfungsrate aufgenommen werden sollte.

Danksagung

Wir bedanken uns für die Erlaubnis zur Analyse und Veröffentlichung von Daten aus der DHS. Wir danken Tom Pullum (DHS), Trevor Croft (DHS), Frank Klawonn (Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig), Colin Sanderson (London School of Hygiene & Tropical Medicine) und Rafael Mikolajczyk (Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig).

Finanzierung:

Dieses Projekt wurde aus internen Mitteln finanziert.

Konkurrierende Interessen:

Keine angegeben.

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