Wissenschaftshighlights von Ann A. Kiessling, PhD

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Was ist eine HIV-Erkrankung?

Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert bestimmte Zelltypen des Immunsystems. Wie die meisten Viren muss sich das Virus, um eine Zelle zu infizieren, an ein bestimmtes Protein, einen so genannten Rezeptor, auf der Zelloberfläche binden. Es gibt viele verschiedene Arten von Zellen in unserem Immunsystem, und jede spielt eine bestimmte Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen, sowohl bakterieller als auch viraler Art. Unser Körper produziert jeden Tag Milliarden neuer Immunzellen aus Stammzellreservoiren im Knochenmark.

HIV infiziert Immunzellen, die auf ihrer Oberfläche ein so genanntes CD4-Protein tragen. Einige HIV-infizierte CD4-Zellen sterben ab, aber andere verbleiben im Körper und sind bereit, eine weitere Infektion zu einem späteren Zeitpunkt zu bekämpfen. Wenn die HIV-infizierte Person auf eine neue Infektion trifft, z. B. eine Grippe oder eine infizierte Verletzung, reagieren die HIV-infizierten CD4-Zellen wie ein zuverlässiges Mitglied des Immunsystems. Sie wird aktiviert, vermehrt sich und produziert als Nebeneffekt neue HIV-Partikel, bevor sie stirbt. Die neuen HIV-Partikel infizieren dann neue CD4-Zellen, so dass sich der Zyklus wiederholt. Da jeden Tag Milliarden neuer Immunzellen gebildet werden, dauert es in der Regel mehrere Jahre, bis eine HIV-infizierte Person so viele CD4-Zellen verliert, dass sich dies negativ auf ihre Fähigkeit auswirkt, andere Infektionen zu bekämpfen. Sobald die Zahl der CD4-Zellen so weit verringert ist, dass die Person neue Infektionen nicht mehr wirksam bekämpfen kann, ist ihre HIV-Erkrankung zu einem neuen Zustand fortgeschritten, der als erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) bezeichnet wird.

Virusrezeptor: das Protein auf der Oberfläche einer Zelle, das es dem Virus ermöglicht, sich an die Zelle zu binden und dann in sie einzudringen, um sie zu infizieren

Ist eine HIV-Infektion heilbar?

Nein. Die Infektion wird derzeit mit Medikamenten behandelt, die bestimmte Schritte im Lebenszyklus der HIV-Infektion in den CD4-Zellen blockieren, aber da einige CD4-Zellen jahrzehntelang leben und von den HIV-Medikamenten nicht abgetötet werden, können sie noch jahrzehntelang aktiviert werden, sich vermehren und neue Viruspartikel hervorbringen. Die lange Lebensdauer von Immunzellen ist wichtig für das Krankheitsgedächtnis, d. h. sie ist der Grund dafür, dass Erwachsene keine Kinderkrankheiten wie Windpocken bekommen, und der Grund dafür, dass Impfungen gegen Krankheiten wie Kinderlähmung viele Jahrzehnte lang wirksam sind.

Immunsystem: die Gesamtheit der Zellen, die auf Infektionen und Eindringlinge aus fremden Zellen reagieren und diese eliminieren

Können Stammzellen eine HIV-Erkrankung heilen?

Vor über 50 Jahren wurden Behandlungen für einige Krankheiten des Immunsystems entwickelt, die ursprünglichen Stammzelltherapien. Bei diesen Behandlungen werden alle erkrankten Immunzellen, z. B. bei Leukämie, durch Strahlenbehandlung und Krebsmedikamente zerstört. (6,7,8). Sobald das kranke Immunsystem zerstört ist, wird es durch die Transplantation neuer Immunzellen aus dem Knochenmark eines gesunden Spenders ersetzt.

Knochenmarktransplantation: die Übertragung gesunder Knochenmarkstammzellen von einem Spender auf einen Empfänger, dessen eigenes Immunsystem zerstört ist

Dies ist inzwischen eine Routinebehandlung für viele Krebsarten und Erkrankungen des Blutes(1). Schon früh in der HIV-Pandemie wurde erkannt, dass Knochenmarkstransplantationen die HIV-Erkrankung heilen könnten. Diesem therapeutischen Ansatz standen jedoch Hindernisse im Weg:

Erst müssen alle HIV-infizierten CD4-Zellen des Empfängers vor der Transplantation zerstört werden. Andernfalls werden die Zellen des Spenderknochenmarks mit HIV infiziert, und die Transplantation wäre umsonst gewesen. Da nicht alle CD4-Zellen überall im Körper durch die Strahlung und die Medikamente zerstört werden, wurde eine Infektion des transplantierten Knochenmarks beobachtet (2). Da Knochenmark nur in begrenztem Umfang zur Verfügung steht, war die medizinische Gemeinschaft nicht bereit, wertvolles Knochenmark für eine HIV-Infektion zu „verschwenden“.

Zweitens muss das transplantierte Knochenmark perfekt zu den Zellen des Empfängers passen, da das neue Immunsystem sie sonst als „fremd“ angreift, was zu einem lebensbedrohlichen Zustand führt, der als „Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit“ bekannt ist (siehe: Patientenspezifische Stammzellen). Da nur wenige Übereinstimmungen perfekt sind, werden Knochenmarkempfänger in der Regel mit immununterdrückenden Medikamenten behandelt. Da die Unterdrückung des Immunsystems bei HIV-Infizierten zu AIDS führt, schränkte diese Möglichkeit die Begeisterung für die Knochenmarktransplantation bei HIV-Erkrankungen weiter ein und beschränkte sie auf Personen, die auch an einer Krebserkrankung erkrankt waren, für die eine Knochenmarktransplantation erforderlich war.

Wichtig ist, dass 2009 im New England Journal of Medicine(3) ein Konzeptnachweis für die Wirksamkeit der Knochenmarktransplantation bei HIV-Erkrankungen veröffentlicht wurde. Ein deutsches Ärzteteam, das einen HIV-infizierten Mann mit einer Krebserkrankung, einem Lymphom, durch eine Knochenmarktransplantation behandelte, war in der Lage, ein Knochenmark von einer Person zu verwenden, die von Natur aus resistent gegen eine HIV-Infektion war. Im Gegensatz zu früheren Berichten infizierten sich die neuen Knochenmarkzellen nicht mit HIV.

Was ist eine natürliche Resistenz gegen eine HIV-Infektion?

Studien an Personen, die routinemäßig HIV ausgesetzt waren, sich aber nicht infizierten, ergaben, dass für eine wirksame Infektion nicht nur Zellen mit dem CD4-Protein erforderlich sind, sondern auch eines von zwei zusätzlichen Rezeptorproteinen, die als CXCR4 und CCR5 bezeichnet werden. CXCR4 ist ein Protein, das auf der Oberfläche vieler Zellen, nicht nur der CD4-Zellen, exprimiert wird, während CCR5 weniger häufig vorkommt. Personen, denen CCR5 genetisch fehlt, erscheinen normal und zeigen eine bemerkenswerte Resistenz gegen HIV-Infektionen. Dem Knochenmarkspender des deutschen Patienten fehlte genetisch das CCR5-Protein.

Wie können Stammzellen eine Therapie für HIV-Erkrankungen bieten?

Der Proof-of-Concept-Bericht aus Deutschland unterstützt den Wert der Knochenmarktransplantation bei HIV-Erkrankungen. Neue Entwicklungen in der Stammzellforschung eröffnen neue Wege, um die Haupthindernisse für diesen therapeutischen Ansatz zu überwinden.

Erstens wird durch die Möglichkeit, patientenspezifische Stammzellen zu gewinnen (siehe: Patientenspezifische Stammzellen), die Verschwendung von wertvollem Knochenmark vermieden.

Zweitens haben sich die Labormethoden zur Entwicklung von Knochenmarkstammzellen aus patientenspezifischen Stammzellen in den letzten zwei Jahren stark weiterentwickelt (4), so dass eine gute Gewebeübereinstimmung aus einer Knochenmarkbank nicht mehr erforderlich ist.

Drittens haben sich die Labormethoden zum Ausschalten von Genen in Stammzellen in den letzten zwei Jahren ebenfalls stark weiterentwickelt(5).

Zusammengenommen ist es nun möglich, patientenspezifische Stammzellen von HIV-infizierten Personen zu gewinnen, sie in Knochenmarkstammzellen zu differenzieren und das CCR5-Protein auszuschalten, wodurch sie resistent gegen eine HIV-Infektion werden. Diese Zellquelle stünde dann für die Transplantation in die HIV-infizierte Person zur Verfügung, die sich möglicherweise einer Strahlen- und Medikamentenbehandlung unterziehen muss, um alle HIV-infizierten Zellen vollständig zu entfernen. Da die neuen Zellen nicht für eine HIV-Infektion anfällig sind, könnten sie im Laufe der Zeit die HIV-infizierten Zellen der Person einfach ersetzen.

Wie sieht der Zeitplan für die Entwicklung patientenspezifischer, CCR5-negativer Knochenmarkstammzellen für die HIV-Behandlung aus?

Die Wissenschaft der patientenspezifischen Stammzellen schreitet rasch voran. Bis Mitte 2011 könnten die besten Quellen zur Verfügung stehen. Im gleichen Zeitraum werden auch die effizientesten Labormethoden für die Entwicklung von Stammzellen zu Knochenmarkstammzellen ermittelt werden. Daher ist 2012 ein realistischer Zeitrahmen für die Entwicklung zuverlässiger Methoden zur Gewinnung patientenspezifischer Knochenmarkstammzellen.

Laborverfahren zum Knock-out des CCR5-Proteins könnten ebenfalls 2 bis 3 Jahre dauern. Mehrere Ansätze werden derzeit untersucht(5).

Wenn die CCR5-negativen, patientenspezifischen Knochenmarkstammzellen zur Verfügung stehen, möglicherweise bis 2013, müssen sie auf Sicherheit und Wirksamkeit untersucht werden. Dies könnte die längste Phase der Arbeit sein, da das langfristige Überleben und das Fehlen negativer Nebenwirkungen in einem Tiermodell nachgewiesen werden muss. Eine vorsichtige Schätzung für diese Phase liegt bei 3 bis 5 Jahren.

Wenn die Finanzierung gesichert ist, wird man also in 5 bis 8 Jahren wissen, ob patientenspezifische, CCR5-negative Stammzellen aus dem Knochenmark ein nützliches Instrument im Kampf gegen die HIV-Erkrankung sind.

Werden die Kosten zu hoch sein?

Solange nicht bekannt ist, mit welcher Effizienz patientenspezifische, CCR5-negative Knochenmarkstammzellen gewonnen werden können, ist es nicht möglich, die Gesamtkosten pro Behandlung vorherzusagen.

Angesichts der derzeitigen Kosten von 25.000 bis 50.000 Dollar pro Jahr und Patient für die Überwachung und Behandlung von HIV-Erkrankungen in den USA ist es jedoch sehr wahrscheinlich, dass die Stammzelltherapie ein wirksames Mittel zur Bekämpfung von HIV ist,

Wissenschaftler von Bedford Research werden 2010 mit dem patientenspezifischen Hodenstammzellenprojekt beginnen, sobald die Finanzierung gesichert ist.

1. Kiessling AA und Anderson SC 2007 Human Embryonic Stem Cells, Jones and Bartlett plublishers
2. Krishnan A,Zaia J, and Forman SJ 2003. Sollte HIV-positiven Patienten mit Lymphomen eine Stammzelltransplantation angeboten werden? Bone Marrow Transplantation 32: 741-748
3. Hutter G, Nowak D, Mosner M, Ganepola S, Mubig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kucherer C, Blau O, Blau I, Hofmann W, Thiel E 2009. New England Journal of Medicine 360: 693-698.
4. Goodrich A, Ersek A, Varain N, Groza D, Cenariu M, Thain D, Almeida-Porada G, Porada C, Zanjani E 2010. In vivo Generierung von b-Zell-ähnlichen Zellen aus CD34+ Zellen, die aus menschlichen embryonalen Stammzellen differenziert wurden. Experimental Hematology 38: 516-525.
5. Shimizu S, Hong P, Arumugam B, Pokomo Ll, Boyer J, Koizumi N, Kittipongdaja P, Chen A, Bristol G, Ballic Z, Zack J, Yang O, Chen I, Lee B, An D 2010. Eine hocheffiziente Kurzhaar-RNA regelt die CCR5-Expression in systemischen lymphatischen Organen im hu-BLT-Mausmodell wirksam herunter. Blood 115: 1534-1544.