Gregg Opie Hughes wurde am 23. Mai 1963 in New York geboren. Gregg „Opie“ Hughes war von 1995 bis 2014 Co-Moderator der Sendung. Die Co-Moderatoren lernten sich kennen, nachdem Anthony Cumia einen OJ-Simpson-Parodie-Song für Opies Radiosendung eingereicht hatte. Der Song war sehr beliebt und bald darauf lud Gregg Cumia ein, in seiner Sendung aufzutreten. Das Duo trat mehr als 20 Jahre lang gemeinsam auf.

Im Laufe der Jahre war die Sendung „Opie und Anthony“ Gegenstand vieler Kontroversen. Die Sendung wurde mehrfach abgesetzt. Einmal wurde die Sendung abgesetzt, nachdem die Moderatoren einen Streich ausgeheckt hatten, in dem sie behaupteten, der Bürgermeister von Boston sei bei einem Autounfall ums Leben gekommen. Nach dieser Entlassung erhielt das Duo einen viel wichtigeren Job bei WNEW in New York City. In den folgenden vier Jahren, von 1998 bis 2002, waren die beiden das Maß aller Dinge in der Nachmittagssendung in New York City. Die Sendung wurde abgesetzt, nachdem die Moderatoren einen Wettbewerb ausgestrahlt hatten, der die Zuhörer dazu aufforderte, an öffentlichen Orten Sex zu haben.

Zum Zeitpunkt ihrer Entlassung verdienten Opie und Anthony jeweils 5 Millionen Dollar pro Jahr im Rahmen eines Dreijahresvertrags über 30 Millionen Dollar. Technisch gesehen wurden sie nicht gefeuert, sondern ihre Sendung wurde abgesetzt, und CBS zahlte ihnen die Restlaufzeit ihres Vertrags weiter. Im Oktober 2004 kehrten sie nach zweijähriger Abwesenheit auf den Äther zurück, diesmal auf XM Radio. Im Juli 2014 wurde Anthony von Sirius gefeuert, nachdem er eine Reihe von Tweets verschickt hatte, die als rassistisch eingestuft wurden. Opie sendete noch bis Oktober 2016 zusammen mit dem Komiker Jim Norton. Nach einer Reihe von Kontroversen und Meinungsverschiedenheiten mit dem Management wurde Opie am 6. Juli 2017 von Sirius entlassen. Jetzt ist er Gastgeber eines Podcasts.