Le 2 février 2017, par le personnel du NCI

Les résultats d’un essai clinique suggèrent qu’un médicament ciblé lié à un isotope radioactif pour aider à tuer les cellules tumorales pourrait bientôt être une nouvelle option thérapeutique pour certains patients atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) avancées.

Les patients de l’essai de phase III avaient des tumeurs qui progressaient malgré un traitement avec des thérapies standard de première ligne. Ceux qui ont été traités avec le nouveau médicament, le 177Lu-Dotatate, ont vécu beaucoup plus longtemps sans que leur cancer ne progresse que les patients qui ont reçu de fortes doses d’octréotide LAR (Sandostatin® LAR Depot).

Les résultats suggèrent également que le médicament pourrait améliorer la durée de vie globale des patients. Mais un suivi plus long est nécessaire avant de savoir si c’est le cas, a déclaré l’investigateur principal de l’essai, Jonathan Strosberg, M.D., du Moffitt Cancer Center à Tampa, FL.

Les résultats ont été publiés le 12 janvier dans le New England Journal of Medicine (NEJM).

Les participants à l’essai avaient des TNE avancées qui provenaient de la partie moyenne de leur tractus gastro-intestinal, connues sous le nom de TNE de l’intestin moyen. Peu de traitements se sont avérés efficaces chez les patients atteints de TNE de l’intestin moyen qui ont cessé de répondre aux thérapies standard, a déclaré le Dr Strosberg.

Particulièrement compte tenu des effets secondaires limités observés dans l’essai, les résultats de l’essai sont « très encourageants », a-t-il poursuivi.

Sur la base des données antérieures de l’essai et de plus petits essais menés principalement en Europe, le 177Lu-Dotatate est actuellement examiné par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement des patients atteints de TNE de l’intestin moyen ainsi que ceux atteints de TNE dans plusieurs autres parties du tractus gastro-intestinal.

Cibler et tuer les cellules TNE

Les TNE proviennent des cellules neuroendocrines, qui ressemblent largement aux cellules nerveuses mais se comportent comme des cellules endocrines, ou productrices d’hormones. Les cellules neuroendocrines jouent des fonctions physiologiques importantes dans les poumons et le tractus gastro-intestinal.

Bien qu’au moins 40 types différents de TNE aient été identifiés, y compris des formes bénignes, ces tumeurs sont relativement rares. Elles sont également tristement célèbres pour leur comportement diversifié, ou hétérogène, même parmi celles qui se forment au même endroit anatomique.

Les TNE qui se forment dans l’intestin moyen -typiquement défini comme la zone allant de la partie médiane de l’intestin grêle (jéjunum) à la partie initiale du côlon (côlon ascendant)- sont les TNE cancéreuses les plus courantes. Les patients qui développent des TNE métastatiques de l’intestin moyen ont un mauvais pronostic, la moitié seulement survivant pendant 5 ans ou plus.

La plupart des traitements actuels des TNE tirent parti du fait que ces tumeurs surexpriment les récepteurs d’une hormone appelée somatostatine. Lorsque la somatostatine se lie à ces récepteurs, elle empêche les cellules de libérer des quantités excessives de certaines autres hormones, telles que la sérotonine et les hormones de croissance.

Entre autres problèmes, les TNE peuvent libérer de grandes quantités d’hormones dans le sang, provoquant de nombreux problèmes tels que des diarrhées et des bouffées de chaleur – une condition connue sous le nom de syndrome carcinoïde.

La somatostatine elle-même ne reste dans la circulation que quelques heures. Ainsi, différentes formulations, ou analogues, de la somatostatine qui peuvent rester viables dans la circulation pendant plus longtemps sont devenues la base du traitement des TNE.

Les analogues de la somatostatine actuellement approuvés par la FDA, cependant, comme l’octréotide LAR, ne font principalement que stabiliser les tumeurs et retarder leur croissance plutôt que de les réduire, a expliqué le Dr Strosberg.

Le 177Lu-Dotatate est différent des autres analogues de la somatostatine utilisés pour traiter les TNE d’une manière importante : il incorpore un isotope radioactif.

Le composant analogue de la somatostatine du médicament est l’octréotate, qui a une affinité plus forte que les autres analogues de la somatostatine pour un récepteur clé sur les cellules TNE, a déclaré le Dr Strosberg. L’isotope radioactif auquel il est lié est le 177lutetium.

Les analogues de la somatostatine à double composant ne sont pas nouveaux. Ils sont également testés comme agents d’imagerie pour localiser les tumeurs à l’aide de la tomographie par émission de positons, et au moins un a été approuvé par la FDA à cette fin.

Dans le cas du 177Lu-Dotatate, cependant, l’isotope radioactif joue un rôle thérapeutique : une fois délivré au tissu tumoral, a expliqué le Dr Strosberg, le médicament a un effet de destruction cellulaire, ou cytotoxique, beaucoup plus important que les analogues de la somatostatine traditionnels.

Amélioration de la réponse tumorale, de la survie

L’essai a assigné au hasard 229 patients atteints de TNE métastatiques de l’intestin moyen qui progressaient sous l’effet d’un analogue de la somatostatine à recevoir soit le 177Lu-Dotatate, soit l’octréotide LAR à forte dose.

Les patients qui ont reçu le 177Lu-Dotatate ont également reçu une dose standard d’octréotide pour aider à contrôler les symptômes. L’octréotide LAR à forte dose n’est pas considéré comme une norme de soins dans cette population de patients, a noté le Dr Strosberg. Mais comme il est souvent utilisé en clinique de cette manière, les investigateurs de l’essai et les autorités réglementaires ont estimé qu’il s’agissait d’un « choix raisonnable » à utiliser dans le groupe témoin, a-t-il expliqué.

L’essai, appelé NETTER-1, a été financé par le fabricant du médicament, la société française Advanced Accelerator Applications, et a été mené principalement dans des hôpitaux aux États-Unis et en Europe.

À 20 mois après le début du traitement, environ 65% des patients du groupe 177Lu-Dotatate et seulement 11% du groupe témoin n’avaient pas connu de progression de la maladie. Dans l’ensemble, 18% des patients du groupe 177Lu-Dotatate ont connu une diminution significative de la tumeur, contre seulement 3% dans le groupe octréotide LAR.

Historiquement, les réponses tumorales chez ces patients sont peu fréquentes. Ainsi, les taux de réponse tumorale à deux chiffres observés dans cet essai « sont très élevés », a-t-il déclaré.

Il y a eu presque deux fois plus de décès parmi les patients du groupe octréotide LAR à forte dose que dans le groupe 177Lu-Dotatate : 26 contre 14. Les données disponibles suggèrent que le 177Lu-Dotatate « a probablement un effet sur la survie », a déclaré le Dr Strosberg. « Espérons que pour les patients, cela sera confirmé dans l’analyse finale. »

Compte tenu de la nature hétérogène des TNE, il était important d’avoir un essai de phase III de cette thérapie strictement chez les patients atteints de TNE de l’intestin moyen, a déclaré Electron Kebebew, M.D., chef de la branche d’oncologie endocrinienne au Centre de recherche sur le cancer du NCI.

« Les résultats de l’étude sont significatifs, et cela fournit un nouveau traitement alternatif » pour les patients atteints d’une maladie avancée, a-t-il dit.

Mais le Dr Kebebew a averti que davantage de données sont nécessaires pour mieux comprendre qui est le plus susceptible de bénéficier du traitement avec 177Lu-Dotatate. Les patients étaient éligibles pour participer à l’essai si leur maladie avait progressé dans les 3 ans après le début de leur traitement, a-t-il noté.

L’inclusion de patients ayant un intervalle relativement long avec la progression du cancer aurait pu fausser les données de survie sans progression ou globale par rapport à ce qui a été observé dans les essais testant d’autres thérapies, a déclaré le Dr. Kebebew a déclaré.

Effets secondaires limités jusqu’à présent

Les analogues de la somatostatine liés aux isotopes radioactifs peuvent causer de graves problèmes rénaux mais, jusqu’à présent du moins, il n’y a pas eu de preuve de ce problème dans l’essai NETTER-1.

Bien que davantage de patients ayant reçu le 177Lu-Dotatate aient subi des effets secondaires, les effets toxiques graves étaient limités et gérables, a expliqué le Dr Strosberg.

Il sera important de surveiller les patients à long terme, a déclaré le Dr Kebebew, car « nous avons vu des patients avoir une fonction rénale progressivement déclinante » après un traitement avec ces agents.

Le problème le plus courant lié au traitement dans l’essai était la nausée et les vomissements. Mais ces problèmes n’étaient généralement pas causés par le 177Lu-Dotatate, mais plutôt par la perfusion qui l’accompagne d’un cocktail d’environ 20 acides aminés pour aider à prévenir tout dommage rénal, a déclaré le Dr Strosberg.

En dehors de l’essai, les patients traités en Europe – où le 177Lu-Dotatate a été développé et a été largement étudié – reçoivent généralement des perfusions de seulement deux acides aminés en même temps que le médicament et connaissent beaucoup moins de nausées, a-t-il poursuivi.

En juin 2016, la FDA a accordé une revue prioritaire à la demande de nouveau médicament soumise par Advanced Accelerator Applications pour le 177Lu-Dotatate, ce qui signifie qu’elle allait accélérer son processus d’examen.

Mais à la fin de l’année dernière, l’agence a demandé des révisions sur la façon dont les données pour soutenir la demande ont été présentées et des données supplémentaires sur la sécurité du médicament et ses effets dans différents sous-groupes de patients, ce qui a retardé sa décision d’approuver ou non le médicament.