Cancer Network s’est entretenu avec Rahul Aggarwal, MD, professeur adjoint de médecine dans la division d’hématologie et d’oncologie de l’Université de Californie à San Francisco. Le Dr Aggarwal est spécialisé dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et d’imagerie pour les patients atteints d’un cancer avancé de la prostate. Ses collègues et lui ont récemment publié une étude indiquant que le cancer neuroendocrinien de la prostate à petites cellules – une forme mortelle de cancer avancé de la prostate – est plus fréquent qu’on ne le pensait. L’étude est publiée dans le Journal of Clinical Oncology.

-Interviewé par Anna Azvolinsky

Cancer Network : Tout d’abord, avant votre étude, que savait-on de l’épidémiologie du cancer de la prostate en rapport avec votre recherche ? Quelle est la fréquence des diagnostics de cancer de la prostate au stade précoce et au stade avancé, ainsi que des cancers neuroendocriniens de la prostate à petites cellules que vous avez examinés dans vos travaux ?

Dr. Aggarwal : Merci pour la question et pour l’opportunité de discuter de notre étude. Nous pensons généralement que la forme précédemment décrite de cancer neuroendocrine à petites cellules, le type qui est là au moment du diagnostic (ce que nous appellerions le cancer neuroendocrine de la prostate de novo), est une entité assez rare. De multiples publications antérieures font état d’une incidence inférieure à 1%, donc un nombre assez faible de patients atteints de cancer de la prostate.

Nous avons constaté dans notre étude que lorsque nous examinons des patients déjà diagnostiqués avec un adénocarcinome de la prostate (le cancer de la prostate le plus courant) qui sont ensuite traités par une série de thérapies hormonales (un traitement standard pour le cancer de la prostate), le cancer devient résistant à ces thérapies hormonales et se propage à d’autres parties du corps – le plus souvent les os ou les ganglions lymphatiques. Lorsque nous effectuons une biopsie des tumeurs qui se trouvent dans ces nouveaux endroits, nous constatons une incidence beaucoup plus élevée de cancer neuroendocrine à petites cellules de la prostate. Ainsi, dans notre publication dans JCO, nous rapportons une incidence de 17%. Lorsque vous comparez cela au moins de 1% des cas que vous voyez au moment du diagnostic, il est clair que le cancer de la prostate neuroendocrine à petites cellules associé au traitement ou apparu au cours du traitement est beaucoup plus fréquent qu’on ne le pensait auparavant.

Cancer Network : Qu’est-ce qui vous a poussé, vous et vos collègues, à examiner initialement la fréquence de ce cancer de la prostate neuroendocrine à petites cellules, que l’on pensait rare, parmi les personnes diagnostiquées et traitées pour un cancer de la prostate ?

Dr. Aggarwal : C’est intéressant, car cet effort initial n’était pas nécessairement destiné à étudier uniquement le cancer neuroendocrine de la prostate à petites cellules. Il s’agissait vraiment de biopsier tout patient ayant une tumeur métastatique accessible et résistante aux hormones et de comprendre les mécanismes de résistance : Comment le cancer de la prostate devient-il résistant à l’hormonothérapie, et quelles sont les prochaines cibles thérapeutiques que nous pouvons viser avec cette information ? Il s’agissait donc d’un vaste projet multi-institutionnel financé par Movember, Stand Up 2 Cancer et la Fondation du cancer de la prostate.

Il se trouve qu’au fur et à mesure que nous faisions ces biopsies et que nous les soumettions à un examen pathologique central, nous avons remarqué que nous voyions beaucoup plus de cas de cancers neuroendocriniens de la prostate à petites cellules que ce que nous nous attendions à voir. Je pense donc qu’au fur et à mesure que le projet s’est développé, c’est devenu l’un des points centraux du projet, pour caractériser l’incidence de ce type de tumeur et bien sûr pour décrire les profils génétiques et d’expression génétique de ces tumeurs.

L’un des avantages de notre étude est que nous n’avions pas de critères de présélection ; il ne s’agissait pas de patients chez qui on avait déjà diagnostiqué des cancers neuroendocriniens à petites cellules de la prostate. Nous avons vraiment recruté une série consécutive de patients dans plusieurs institutions, et les critères étaient assez larges : il fallait avoir un cancer de la prostate métastatique qui était devenu hormono-résistant au traitement standard de réduction de la testostérone. Ensuite, nous avons recruté des patients et procédé à un examen pathologique central afin de bien comprendre si, en fait, la tumeur semblait présenter des caractéristiques neuroendocrines à petites cellules. D’une certaine manière, l’approche était donc impartiale ou moins biaisée, mais nous avons probablement sélectionné les patients dont les tumeurs étaient accessibles pour des biopsies. Cela a pu enrichir un groupe de patients à plus haut risque ; néanmoins, cela donne une idée assez fidèle de l’incidence de ce type de tumeur dans le cadre de l’hormono-résistance.

Cancer Network : Vous avez mentionné qu’il s’agissait d’une étude multicentrique et décrit les types de patients recrutés. Y a-t-il autre chose sur la conception de votre étude qu’il est important de mentionner ?

Dr. Aggarwal : Le design de l’étude était de prendre des hommes qui avaient été sous traitement hormonal lorsque le cancer a progressé. Nous avons fait des tests d’imagerie standard, qui comprennent généralement une image de l’os, ainsi qu’un scanner pour déterminer où tout le cancer de la prostate s’était propagé. Ensuite, nous demandions à un radiologue d’intervention de réaliser des biopsies de tumeurs métastatiques et d’examiner tous les scanners pour déterminer s’il y avait un endroit accessible pour une biopsie. Cela, en soi, nécessitait une bonne dose d’expertise, surtout avec des taches de cancer dans l’os.

Historiquement, il a été vraiment difficile d’accéder à ces tumeurs dans l’os parce que c’est juste un endroit difficile à biopsier. Mais avec une formation et une expertise appropriées, nous avons réussi la majorité du temps à obtenir des échantillons de tumeurs à partir de ces biopsies osseuses métastatiques. Et cela nous permet vraiment de comprendre la biologie du cancer à ce stade. Sur le plan opérationnel, les patients ont donc été biopsiés au moment où leur cancer est devenu hormono-résistant. Ils ont été suivis par la suite, et c’était important.

Nous avons eu un suivi tous les 3 mois, y compris pour les résultats à long terme de la survie. C’est ce qui nous a permis de saisir certains de ces résultats dans l’article que nous avons publié. Nous avons saisi le traitement ultérieur que les patients ont reçu. À l’époque, les patients avaient la possibilité de subir une seconde biopsie au moment où leur cancer devenait résistant à la thérapie appliquée. Ce n’était pas l’objet de la publication dans JCO mais c’est une source d’investigation en cours, pour vraiment analyser les patients qui ont ces paires précieuses de biopsies à deux moments différents.

Cancer Network : Quels sont certains des détails importants de ce que vous et vos collègues avez trouvé lorsque vous avez analysé les résultats ?

Dr. Aggarwal : Je pense qu’il y a quelques messages à retenir. Le premier est ce dont nous venons de parler, à savoir que l’incidence des cancers neuroendocriniens de la prostate à petites cellules est beaucoup plus élevée que nous le pensions. En soi, c’est un résultat important. Deuxièmement, il n’y avait pas de caractéristiques cliniques particulières qui se démarquaient dans la détection de ces cancers neuroendocriniens à petites cellules de la prostate – et pour moi, cela signifie que nous devrions penser à effectuer des biopsies de la tumeur chaque fois qu’une tumeur est accessible, pour vraiment rechercher ce type de tumeur dans le contexte métastatique hormono-résistant. Auparavant, nos directives de traitement préconisaient la recherche de ce type de cancer en présence de caractéristiques particulières, comme des taches cancéreuses dans le foie et d’autres éléments qui se produisent moins fréquemment dans le cas du cancer de la prostate. Nos résultats suggèrent que nous devrions rechercher plus largement ce type de cancer.

Je pense que l’autre grand thème émergeant dans le cancer de la prostate est qu’il y a un sous-ensemble de probablement 20 à 30% des patients avec une maladie avancée hormono-résistante qui ont des mutations dans les gènes impliqués dans la réparation de l’ADN. Il s’agit de gènes tels que BRCA, que l’on considère classiquement comme jouant un rôle dans certains cancers du sein et des ovaires, mais qui sont également mutés dans le cancer de la prostate. L’un de nos principaux résultats est que la découverte du cancer neuroendocrinien à petites cellules de la prostate était presque mutuellement exclusive de la découverte de ces mutations de réparation de l’ADN. Cela suggère donc que si vous considérez le cancer de la prostate comme une tarte entière, il pourrait s’agir de deux tranches distinctes de la tarte : des sous-ensembles distincts de cancer de la prostate.

Lorsque nous pensons à personnaliser le traitement du cancer de la prostate, plus nous pouvons diviser la tarte en sous-ensembles distincts et traiter les patients en fonction de la tranche de tarte dans laquelle ils se trouvent, je pense que nous sommes susceptibles de voir de meilleurs résultats pour les patients dans ce cadre. Enfin, le dernier point à retenir concerne une partie du travail que nous avons effectué sur le profil d’expression génétique : quels gènes sont activés ou désactivés. Certaines des analyses les plus sophistiquées des voies génétiques ont mis en évidence des cibles thérapeutiques potentielles pour ce groupe de patients. Il y a un travail en cours comme suivi de l’étude, pour développer des essais cliniques et de nouveaux médicaments particulièrement basés sur les données de cette étude. pour améliorer les résultats et mener des essais cliniques spécifiquement pour ce groupe de patients, pour voir si nous pouvons avoir un impact.

Cancer Network : Rien d’autre sur les implications de ce travail ? Que faites-vous d’autre, vous et vos collègues, maintenant pour donner suite à ces résultats ?

Dr. Aggarwal : Je pense que la partie essai clinique est importante ici. Et aussi l’élargissement de ces résultats et les implications au-delà des seules institutions académiques qui ont une expertise dans la réalisation de ces types de biopsies – pour vraiment trouver des marqueurs non invasifs de cette maladie. Existe-t-il des tests d’imagerie ou des tests sanguins qui pourraient détecter ce type de cancer de la prostate ? Ce serait , car cela rendrait ce diagnostic beaucoup plus facile plutôt que d’avoir à faire des biopsies tumorales sur chaque patient, parce qu’il y a certainement beaucoup de patients qui n’ont pas de lésion que nous pourrions biopsier.

Donc nous manquons probablement des patients à étudier lorsque nous nous fions uniquement à la biopsie. Il y a beaucoup de travail en cours pour vraiment comprendre cette partie, pour étendre la détection à une population de patients plus large. Cela serait extrêmement bénéfique pour la détection, ainsi que pour réfléchir à la manière de recruter efficacement des patients pour les essais cliniques. Plus nous pouvons trouver facilement ces tumeurs, moins nous pouvons les trouver de manière invasive, plus ces types d’études seront efficaces et, en fin de compte, auront un impact sur les résultats pour ce groupe de patients.