Incidence et démographie

L’angiosarcome peut survenir dans n’importe quelle partie du corps, mais il est plus fréquent dans les tissus mous que dans les os. L’âge maximal d’incidence semble être la 7e décennie, et les hommes sont plus touchés que les femmes. La région de la tête et du cou est probablement le site le plus fréquent de diagnostic, et le site le plus fréquent de développement d’angiosarcomes radio-induits est le sein. Après le rhabdomyosarcome, l’angiosarcome est probablement le deuxième sarcome le plus fréquent à provenir des tumeurs des cellules germinales16.

Pathogenèse

La cause la plus fréquente de l’angiosarcome semble être l’irradiation thérapeutique, qui était une cause bien reconnue d’angiosarcome hépatique à l’époque où l’agent de contraste Thorotrast contenant du thorium était employé.17 Actuellement, le sein est le site anatomique le plus fréquemment affecté par l’angiosarcome radio-induit.18

Les angiosarcomes peuvent survenir après une exposition au chlorure de vinyle, bien qu’ils restent des tumeurs rares même dans une population exposée.19 Les angiosarcomes sont également observés après un lymphœdème de toute cause, qu’il soit chirurgical, filaire ou congénital, et définis comme le syndrome de Stewart-Treves20.

Caractéristiques pathologiques

Les angiosarcomes des tissus mous sont des masses hémorragiques multinodulaires souvent accompagnées de dégénérescence kystique secondaire et de nécrose. Ils présentent un large spectre d’apparences morphologiques, allant de zones de vaisseaux bien formés et anastomosés (figure 3a) à des feuilles solides de cellules épithélioïdes ou spindulées de haut grade sans vasoformation claire (figures 3b,c). Plusieurs profils peuvent être présents dans la même tumeur. Les zones vasoformatives consistent en des canaux ramifiés bordés de cellules endothéliales atypiques formant des bourgeons intraluminaux et des papillations. Les zones solides dépourvues de vasoformation sont composées de cellules épithélioïdes et floconneuses de haut grade avec un cytoplasme amphophile à légèrement éosinophile abondant, de gros noyaux vésiculaires et des nucléoles proéminents. Les tumeurs dans lesquelles ces cellules épithélioïdes prédominent sont classées comme « angiosarcomes épithélioïdes ». Ils sont souvent confondus avec les carcinomes en raison de leurs similitudes morphologiques et immunophénotypiques.21, 22 La grande majorité des angiosarcomes des tissus mous sont des néoplasmes de haut grade avec une forte activité mitotique, une nécrose coagulante et des atypies nucléaires importantes. Une hémorragie étendue est souvent présente et peut suggérer un hématome. Un prélèvement minutieux peut être nécessaire pour documenter les cellules malignes.

Les angiosarcomes expriment les marqueurs vasculaires typiques : CD34, CD31, Fli1, ERG et occasionnellement la podoplanine (D2-40), un marqueur lymphatique.23, 24, 25, 26 Compte tenu des différences de sensibilité et de spécificité, un panel d’anticorps doit être utilisé.23, 24, 25 Certains angiosarcomes co-expriment des antigènes épithéliaux (EMA, Cam5.2 et AE1/3), un fait qui doit être pris en compte pour les distinguer du carcinome. L’immunomarquage pour l’herpèsvirus du sarcome de Kaposi est négatif.

Génétique

Par profilage de l’expression génétique, les angiosarcomes montrent une régulation ascendante distincte des récepteurs tyrosine kinases spécifiques des vaisseaux, notamment TIE1, KDR, TEK et FLT1, par rapport aux autres types de sarcomes27. Dans un sous-ensemble (10 %) de tumeurs, des mutations KDR (codant pour le VEGFR2) ont été identifiées, ce qui est en corrélation avec une forte expression de la protéine KDR et une localisation anatomique du sein, indépendamment de l’exposition aux rayonnements.27 Les mutations du point chaud étaient dispersées dans les domaines extracellulaire, transmembranaire et kinase de KDR. La transfection transitoire des mutants KDR a montré une activation de la kinase indépendante du ligand, qui a été inhibée par des inhibiteurs spécifiques de KDR, tels que le sunitinib et le sorafenib.27

En outre, une amplification élevée de MYC sur 8q24 est une caractéristique constante des angiosarcomes radio-induits et associés à un lymphœdème.28, 29 La co-amplification de FLT4 (codant pour VEGFR3) sur 5q35 est détectée dans 25% des angiosarcomes secondaires. Jusqu’à présent, aucune anomalie des gènes MYC et FLT4 n’a été signalée dans les lésions vasculaires atypiques associées à l’irradiation, et ces anomalies peuvent servir de test moléculaire ou immunohistochimique puissant dans les cas difficiles (Figures 3d-f).29, 30, 31 Le schéma d’amplification le plus courant pour MYC et FLT4 se présente sous la forme de grandes régions confluentes, généralement uniques, plutôt que de petits signaux individuels, appelés « régions de coloration homogène » (Figure 3f). Un petit sous-ensemble d’angiosarcomes primaires (c’est-à-dire du sein et des os) s’est également révélé porteur d’une amplification du gène MYC.32 Dans notre expérience, l’amplification de MYC n’a pas été détectée dans les sarcomes radio-induits qui ne présentent pas un phénotype d’angiosarcome.29

MYC joue un rôle crucial dans le contrôle de la croissance, la différenciation et l’apoptose, et son expression aberrante est associée à plusieurs cancers. Plus récemment, MYC a également été impliqué comme ayant une contribution majeure dans l’angiogenèse tumorale,33, 34 en régulant à la hausse l’une de ses cibles directes, le cluster miR-17-92. Les cibles prédites du cluster miR-17-92 sont la thrombospondine-1 (THBS1), codant pour un puissant inhibiteur endogène de l’angiogenèse, et le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF), codant pour une molécule associée à la matrice extracellulaire impliquée dans l’angiogenèse et la progression métastatique34. En effet, une importante régulation à la hausse du cluster miR-17-92 est présente dans les angiosarcomes amplifiés par MYC par rapport aux angiosarcomes dépourvus d’amplification par MYC et aux autres lésions vasculaires.32 On a constaté que l’expression de l’ARNm de THBS1 et de CTGF était significativement régulée à la baisse dans les angiosarcomes amplifiés par MYC par rapport aux autres sous-ensembles.32 Ainsi, l’amplification de MYC joue un rôle crucial dans le phénotype angiogénique de l’angiosarcome par le biais de la régulation à la hausse du cluster miR-17–92, qui régule ensuite à la baisse la thrombospondine-1 (THBS1), un puissant inhibiteur endogène de l’angiogenèse.32

Contrairement à d’autres sarcomes à la génomique complexe, l’angiosarcome présente un très faible niveau d’altérations des voies p53 et PIK3CA/AKT/mTOR. Plus précisément, aucune altération de PTEN n’a été identifiée dans une grande série d’échantillons d’angiosarcomes, comprenant à la fois des cas primaires et secondaires.35 De plus, des mutations de p53 ont été détectées dans seulement 4 % des cas, malgré la surexpression de P53 par immunohistochimie dans 49 % des tumeurs. De manière surprenante, la surexpression de la protéine P53 était corrélée à une survie inférieure sans maladie. Une surexpression de la protéine ribosomale S6 kinase phosphorylée (p-S6K) et/ou de la protéine de liaison 1 du facteur d’initiation de la traduction eucaryote phosphorylée (4E-BP1) a été notée chez 42 % des patients, ce qui suggère une activation fréquente de la voie PIK3CA/AKT/mTOR35. Aucune mutation de point chaud BRAF ou NRAS n’a été détectée.

Résultats pathologiques et génétiques spécifiques au site

Les angiosarcomes de la tête et du cou représentent le sous-ensemble le plus prévalent et ont une prédilection pour la peau exposée au soleil du cuir chevelu chez les personnes âgées. Leur aspect morphologique est quelque peu différent de celui d’autres localisations en raison de leur association fréquente avec un infiltrat lymphocytaire important qui peut masquer leurs résultats (figure 3g). Les lésions sont typiquement composées d’une prolifération vasculaire trompeuse mais fortement infiltrée, bordée de cellules relativement uniformes, avec un cytoplasme peu abondant et des noyaux petits mais hyperchromatiques. En raison de ses caractéristiques cytologiques subtiles de malignité ainsi que de son infiltrat inflammatoire dense, un diagnostic définitif d’angiosarcome peut nécessiter des biopsies carottées répétées. Aucune anomalie moléculaire spécifique n’a été jusqu’à présent associée à ce sous-ensemble clinico-pathologique.

L’angiosarcome primitif du sein représente un sous-type unique, survenant chez des femmes plus jeunes (pic dans la 3e et 4e décennie de vie), profondément dans le parenchyme mammaire. Il n’est pas rare que les lésions soient assez bien différenciées, étant composées de canaux vasculaires de taille petite à moyenne, bordés de cellules endothéliales aplaties et relativement fades (Figure 3h,i). Dans certains cas, la morphologie rappelle fortement celle d’un hémangiome et une distinction définitive peut ne pas être possible sur de petites biopsies carottées. Le facteur de distinction le plus important est le schéma de croissance infiltrant diffus dans le parenchyme mammaire, qui peut aider à exclure un néoplasme vasculaire bénin dans une biopsie/lumpectomie plus importante. L’angiosarcome primitif du sein est également le seul sous-type pour lequel il a été démontré que le classement histologique (système de classement à trois niveaux basé sur le degré de formation vasculaire et les atypies cytologiques) est en corrélation avec le résultat.36, 37 Cependant, ce concept a été récemment remis en question par Nascimento et al38, qui n’ont trouvé aucune corrélation entre le grade histologique et la survie. Des études de plus grande envergure, incluant des patients traités de manière homogène dans un seul établissement, sont nécessaires pour élucider le rôle du grade histologique dans ce sous-ensemble d’angiosarcomes. Environ 10 % des cas présentent des mutations activatrices dans le gène KDR (codant pour le VEGFR2).27

Les angiosarcomes radio-induits et associés à un lymphœdème sont des lésions cutanées, qui se produisent soit dans le champ de rayonnement (principalement la radiothérapie pour le cancer du sein), soit dans des zones exposées à un lymphœdème chronique (principalement secondaire au cancer du sein). Les patients présentent généralement des plaques hémorragiques multiples et mal définies ou des nodules fermes sur la peau. Au microscope, les lésions touchent le derme et, dans les cas localement avancés, s’étendent aux tissus mous sous-jacents et/ou au parenchyme mammaire résiduel. Les tumeurs ont une croissance infiltrée et un degré variable de caractéristiques vasoformatives. Très souvent, les tumeurs présentent un aspect solide prédominant, les canaux vasculaires bien formés étant une découverte plus focale. Les cellules lésionnelles sont rondes à épithélioïdes, avec des bords cellulaires mal définis, un cytoplasme amphophile peu abondant et des noyaux volumineux avec une chromatine densément hyperchromatique ou vésiculaire et des nucléoles proéminents. La morphologie de l’angiosarcome associé à un lymphœdème (syndrome de Stewart-Treves) récapitule très fidèlement les caractéristiques décrites ci-dessus pour la maladie radio-associée. La plupart des angiosarcomes (>90%) de ce groupe présentent un niveau élevé d’amplification de MYC et dans environ 25% une co-amplification de FLT4 (codant pour VEGFR3), qui peut être facilement détectée par FISH.29

Facteurs de pronostic

Les angiosarcomes des tissus mous sont des tumeurs malignes agressives avec un taux élevé de décès liés à la tumeur. Plus de la moitié d’entre eux meurent au cours de la première année.39 Les caractéristiques qui sont associées à un mauvais résultat comprennent un âge plus avancé, une localisation rétropéritonéale, une grande taille et des valeurs Ki-67 élevées.39, 40

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