Résultats

INCIDENCE

Nous connaissons 29 patients CDG-Ia au Danemark, dont 17 sont nés entre 1990 et 1998, ce qui correspond à une incidence de 1 pour 41 000 nouveau-nés (tous génotypes confondus). Vingt-cinq de ces 29 enfants avaient le génotype R141H/F119L, ce qui correspond à une incidence de 1 pour 47 000 nouveau-nés. Dans ce calcul, chaque ensemble de vrais jumeaux a été compté comme un patient.

PHÉNOTYPE CLINIQUE

Sauf indication contraire, les deux enfants décédés en tant que nouveau-nés sont exclus des analyses suivantes des manifestations cliniques.

COURSE NÉONATALE

Vingt-deux patients nés à terme avaient un poids et une longueur normaux à la naissance ; les SDS moyens pour le poids et la longueur étaient respectivement de -0,3 (écart-type = 2) et 0 (écart-type = 2). Trois nouveau-nés prématurés (un patient dont l’âge gestationnel était de 36 semaines et un ensemble de jumeaux dont l’âge gestationnel était de 35 semaines) avaient un poids et une longueur appropriés. Six enfants ont eu un score d’Apgar inférieur à huit à une minute. Ces enfants et 15 autres ont été hospitalisés en tant que nouveau-nés en raison d’une cyanose, d’une détresse respiratoire, d’une hypoglycémie, de caractéristiques dysmorphiques, d’un œdème, d’une léthargie, de problèmes d’alimentation et/ou d’un retard de croissance.

Deux enfants sont décédés en tant que nouveau-nés. Un patient a développé des thromboembolies de l’aorte abdominale et de l’artère iliaque commune suite à un cathétérisme de l’artère ombilicale ; il est décédé à l’âge de 10 jours lors d’un cathétérisme cardiaque. Un autre nouveau-né est décédé à la suite d’une rupture du tentorium cerebelli.

SYMPTÔMES GASTROINTESTINAUX

Les 23 patients ont eu de graves problèmes d’alimentation au cours des deux premières années de vie. Ils montraient peu d’intérêt pour l’allaitement ou la prise du biberon, tardaient à manger à la cuillère et à consommer des aliments solides. Les difficultés d’alimentation ont nécessité l’alimentation par sonde nasogastrique chez 11 enfants et la pose d’une gastrostomie chez un enfant. L’incapacité à se développer était importante au début de la vie. À l’âge de 7 mois, le SDS moyen pour le poids était de -3,0 (écart-type = 2), et le SDS moyen pour la longueur était de -2,4 (écart-type = 2). Des données longitudinales complètes sur la croissance seront présentées séparément. Les vomissements et la diarrhée étaient proéminents (tableau 1), notamment lors d’infections intercurrentes.

RÉALISATIONS NEUROLOGIQUES

Le retard de la tête et la mauvaise fixation visuelle rendaient le retard de développement évident chez les 23 patients avant l’âge de 6 mois. L’hypotonie, l’ataxie, l’atrophie musculaire périphérique et l’absence de réflexes tendineux profonds étaient des constatations uniformes. La tomodensitométrie (TDM) ou l’IRM du cerveau était normale chez deux patients examinés avant l’âge de 4 mois, mais 18 enfants examinés après l’âge de 3 mois présentaient une atrophie cérébelleuse. Dix enfants présentaient également une atrophie supratentorielle (corticale et/ou centrale). Les deux patients sans atrophie cérébelleuse n’ont été examinés par tomographie qu’une seule fois, respectivement à l’âge de 2 jours et de 4 mois. Chez huit des dix patients, l’imagerie ultérieure, un mois à sept ans plus tard, a montré une progression de l’atrophie cérébelleuse, et quatre patients ont présenté une progression de l’atrophie supratentorielle. Le système nerveux central était macroscopiquement normal chez les deux enfants décédés en bas âge. Des mesures de la circonférence de la tête étaient disponibles chez 22 enfants. Le SD moyen du périmètre crânien a diminué de zéro à -1,9 SD de l’âge de 3 mois à 5 ans. Les crises fébriles étaient très fréquentes (tableau 1). L’âge moyen au moment de la première crise était de 17 mois (intervalle de 3 à 53 mois). Des crises afébrile sont survenues chez 13 enfants, dont huit ont eu des convulsions récurrentes. Il n’y avait pas de prépondérance d’un type de crise. Les types observés comprenaient des crises généralisées (tonico-cloniques, atoniques et d’absence) et des crises focales (partielles simples et complexes). Trois enfants souffraient de migraines récurrentes.

ÉPISODES D’AVC

Des épisodes d’AVC avec hémiplégie et/ou coma pendant plus de 24 heures étaient survenus chez 52% des patients. L’âge moyen au moment du premier épisode était de 3,6 ans (intervalle de 0,6 à 8,8 ans). La majorité de ces épisodes sont apparus en association avec de la fièvre et des convulsions. Six patients ont eu plus d’un épisode. Le scanner cérébral réalisé lors de maladies ressemblant à des accidents vasculaires cérébraux n’a pas révélé de pathologie focale (n = 5). L’hémiplégie a disparu sur des périodes allant de deux jours à six mois. Un enfant a eu une perte permanente de ses capacités après un épisode de type AVC à l’âge de 10 ans.

DYSFONCTION HÉPATIQUE

L’hépatomégalie (bord du foie à plus de 3 cm sous le rebord costal droit) a été observée chez 48% des patients. Tous les patients présentaient une élévation des aminotransférases sériques et un faible taux de prothrombine et/ou d’antithrombine III. Les mesures sérielles des aminotransférases sériques ont montré une amélioration avec l’âge, mais une altération s’est produite lors d’infections intercurrentes (données non présentées). Tous les enfants présentaient de faibles concentrations d’albumine, mais une ascite n’a été observée que chez six patients (tableau 1). Des saignements gastro-intestinaux, muqueux ou cutanés ont été observés chez 35 % des patients, mais aucun de ces épisodes n’a mis en jeu le pronostic vital.

INVOCATION CARDIQUE

L’échocardiographie pratiquée au cours de la première année de vie a révélé des épanchements péricardiques chez 10 des 19 patients ainsi examinés (tableau 1). Un drainage chirurgical a été nécessaire dans quatre cas avec compromission de la fonction ventriculaire, et chez un patient, des épanchements récurrents ont conduit à une péricardiectomie. Les épanchements péricardiques des autres patients étaient stables ou ont régressé spontanément. Aucune anomalie structurelle ou cardiomyopathie n’a été détectée.

PARTICULES DYSMORPHIQUES

Les 23 enfants avaient tous des mamelons inversés dans la petite enfance. Lors de l’examen le plus récent, les mamelons inversés étaient encore présents chez tous les patients sauf deux, une fille de 9 ans et un garçon de 15 ans. Des coussinets graisseux sous-cutanés suprapubiens, périnéaux et/ou fessiers avaient été observés chez 91% des enfants. Lors de l’examen le plus récent, ces bourrelets avaient disparu chez neuf patients (fourchette d’âge de 1,6 à 19,3 ans).

Les caractéristiques faciales dysmorphiques étaient une constatation uniforme et comprenaient des fissures palpébrales en forme d’amande, inclinées vers le haut et un maxillaire proéminent avec des dents permanentes largement espacées. Les oreilles semblaient grandes, mais la longueur de l’oreille était inférieure à +1 SD dans tous les cas sauf deux (n = 14, données non présentées).8 Les oreilles semblaient probablement grandes en raison de la croissance insuffisante de la tête et de la microcéphalie.

Une amplitude limitée des mouvements articulaires, en particulier des coudes et des genoux, a été signalée chez 52 % des nouveau-nés. La physiothérapie a amélioré l’amplitude des mouvements chez la majorité de ces enfants. Un patient avait des pieds bots congénitaux. La majorité des garçons avaient des hydrocèles, des hernies inguinales et/ou des testicules non descendus (tableau 1).

ANORMALITÉS DES YEUX ET DES OREILLES

Tous les patients avaient une ésotropie. Une recherche systématique des autres anomalies oculaires fera l’objet d’un rapport séparé. Une déficience auditive neurogène sévère a été détectée chez trois des neuf patients testés pour les potentiels évoqués du tronc cérébral. Deux de ces enfants ont un ou plusieurs frères et sœurs affectés sans déficience auditive. Onze patients avaient eu des otites moyennes purulentes récurrentes, et trois enfants présentaient une surdité de transmission causée par une perforation permanente de la membrane tympanique.

Abnormalités squelettiques

La cyphoscoliose était présente chez 48 % des patients âgés de plus de 3 ans. Le pectus carinatum ou excavatum était une constatation constante après l’âge de 2 ans. Des fractures causées par un traumatisme minime ont été observées chez deux garçons et quatre filles, dont l’une avait eu cinq fractures de grands os tubulaires.

ÉVÉNEMENTS THROMBOEMBOLIQUES

Deux patients ont eu des thromboembolies pendant la période néonatale. Un enfant a eu une occlusion d’une artère iliaque commune au deuxième jour de vie, mais un traitement thrombolytique a rétabli le flux sanguin. L’autre patiente présentant des thromboembolies de l’aorte abdominale et d’une artère iliaque commune suite à un cathétérisme de l’artère ombilicale est décédée en période néonatale.

RÉALISATIONS ENDOCRINOLOGIQUES

Aucune des filles n’a eu un début de puberté spontané (n = 3), et les analyses hormonales ont montré un hypogonadisme hypergonadotrope (n = 3). L’échographie a montré des organes génitaux internes hypoplasiques (n = 2), et aucune réponse de l’œstradiol n’a été observée lors d’un test de stimulation de la gonadotrophine ménopausique humaine (n = 1, Humegon, Organon, 75 IE par voie intramusculaire une fois par jour pendant 14 jours). Le traitement par œstradiol (1 mg par jour) a induit un développement du tissu mammaire et des poils pubiens chez deux femelles.

Aptitude fonctionnelle

Quatorze patients étaient capables de s’asseoir sans soutien à l’âge de 20 mois à 5 ans. Cinq enfants âgés de plus de 4 ans (fourchette de 4,3 à 9,9 ans) étaient incapables de s’asseoir sans soutien. Deux patients marchaient à l’aide d’un rolator, et la majorité d’entre eux étaient mobiles dans un fauteuil roulant ou un gait trainer. Deux patients n’avaient pas atteint la fonction ambulatoire à l’âge de 9 ans. Tous les patients sauf quatre devaient être nourris. Un seul patient a appris à aller aux toilettes. Un patient avait une parole compréhensible et 10 patients avaient un vocabulaire actif de 10 à 50 mots compréhensibles pour d’autres personnes que les proches parents. Le vocabulaire passif était généralement meilleur. Le résultat fonctionnel était variable même chez les frères et sœurs et les vrais jumeaux.

MORTALITÉ

Sept patients étaient décédés. Un patient est décédé à l’âge de 15 ans à la suite d’un accident de voiture, un autre est décédé à l’âge de 10 jours lors d’un cathétérisme cardiaque, et un troisième est décédé en tant que nouveau-né à la suite d’une rupture du tentorium cerebelli. Si l’on exclut ces trois patients, quatre patients sont décédés de causes vraisemblablement liées au GDC-Ia. Les causes de décès étaient la pneumonie (4,3 et 6,0 ans), le choc septique (1,8 ans) et une maladie infectieuse non classée (9,9 ans).