Abstract

Nous rapportons ici le cas de deux pré-mères présentant une candidose invasive réfractaire au traitement par amphotéricine B liposomale (AMB) malgré des CMI faibles (CMI : 0,5 mcg/mL). Les hémocultures des deux patients étaient toujours positives pour C. parapsilosis malgré des doses thérapeutiques élevées (AMB : 7 mg/kg par jour). Après avoir commencé le voriconazole, les hémocultures sont devenues négatives et les deux patients ont été traités avec succès sans aucun effet secondaire. En conclusion, bien qu’il ne s’agisse pas d’un traitement standard chez les patients néonatals, notre expérience limitée avec ces patients suggère que le voriconazole semble être un agent antifongique sûr à utiliser chez les prématurés gravement malades présentant une fongémie persistante malgré un traitement par AMB.

1. Introduction

Les nouveau-nés gravement malades sont des candidats aux infections fongiques systémiques. Malgré l’administration d’amphotéricine B (AMB), la candidose invasive est parfois compliquée par une fongémie persistante et une maladie invasive réfractaire . Le problème a été aggravé par la prévalence croissante d’espèces non albicans qui sont souvent résistantes au fluconazole et à l’AMB. Des études récentes ont élargi nos connaissances sur les nouveaux antifongiques tels que les triazoles de deuxième génération et les échinocandines chez les enfants plus âgés nous ont donné l’occasion d’étendre la gamme des alternatives thérapeutiques ; cependant, on sait peu de choses sur leur utilisation chez les nouveau-nés .

Ce rapport représente l’efficacité du voriconazole chez deux nouveau-nés atteints de candidose invasive réfractaire au traitement par AMB.

2. Présentations de cas

Le cas 1 était un prématuré de sexe masculin de 570 g né à la 24e semaine de gestation par césarienne (C/S) d’une mère présentant une chorioamnionite avec des scores d’Apgar de 8, 9 et 9 à la 1re, 5e et 10e minute de vie, respectivement. Le nourrisson a été intubé et placé sous ventilation mécanique et a reçu du surfactant en raison du syndrome de détresse respiratoire (SDR). Un cathéter ombilical a été placé dans les premières heures de vie. Une antibiothérapie systémique a été initiée avec de l’ampicilline et de la gentamicine et elles ont été arrêtées au 7ème jour de vie au moment de l’extubation.

Le 8ème jour postnatal, comme l’hémoculture était positive pour Candida parapsilosis, le bébé a été placé sous AMB liposomal (5,0 mg/kg/jour) et le cathéter ombilical a été retiré. Malgré le traitement antifongique, le patient a développé une thrombocytopénie persistante nécessitant des transfusions de plaquettes et la dose d’AMB liposomale a été augmentée à 7 mg/kg/jour. Les évaluations échographiques cardiaques, cérébrales et rénales ainsi que l’examen oculaire du nourrisson étaient normaux. Au 10e jour de vie, un test de sensibilité aux antifongiques a révélé un faible niveau de CMI (CMI : 0,5 mcg/mL) pour l’AMB. Malgré l’augmentation de la dose d’AMB et le retrait du cathéter veineux central, les cultures sanguines sont restées positives pour C. parapsilosis et à ce moment-là, l’AMB a été arrêté et le traitement antifongique systémique a été changé pour le voriconazole (8 mg/kg/jour). Les cultures obtenues après 48 heures ont révélé des cultures sanguines/du LCR/de l’urine négatives pour le candida. La thrombocytopénie s’est améliorée en quelques jours. Le traitement a été achevé après 4 semaines sans aucun effet secondaire. Les échographies et examens fundoscopiques en série effectués pendant et avant le traitement étaient normaux. Le nourrisson était dépendant de l’oxygène à l’âge corrigé de 36 semaines. Son évolution clinique a également été compliquée par une ostéopénie de la prématurité, une anémie, une apnée de la prématurité et une septicémie nosocomiale clinique. Une rétinopathie de la prématurité (zone 2, grade 2) a été détectée lors du dépistage. Les tests de la fonction rénale et hépatique étaient dans les limites normales pendant le traitement. Le patient est sorti de l’hôpital le 102e jour de vie sans aucune séquelle neurologique et rétinienne. Il a maintenant 1 an et son examen physique et neurologique est normal.

Le cas 2 était un prématuré de sexe masculin né à 31 (+1) semaines de gestation via une C/S en urgence compliquée par une hydrops fetalis immunitaire et une détresse fœtale. Son poids de naissance était de 1750 g et les scores d’Apgar étaient de 0, 1 et 4 à 1, 5 et 10 minutes, respectivement. Une réanimation cardio-pulmonaire urgente a été initiée et un cathéter veineux ombilical en silicone a été placé dans la salle d’accouchement. L’échange/transfusion a été réalisé avec des culots globulaires 0 Rh (-) et du sang total dans la salle d’accouchement.

Le bébé gravement œdémateux a été placé sous ventilation mécanique et a reçu deux doses de surfactant à six heures d’intervalle pour le SDR. La radiographie pulmonaire était remarquable par des épanchements pleuraux bilatéraux, une hypoplasie pulmonaire et des signes d’engorgement liquidien du parenchyme. Un épanchement péricardique a été détecté lors de l’échocardiographie qui n’a pas affecté les fonctions cardiaques. Les cultures de routine des aspirats trachéaux étaient négatives à ce moment-là. L’ampicilline et la gentamicine systémiques ont été commencées dès la naissance. La perfusion d’albumine et l’immunoglobuline intraveineuse ont été initiées immédiatement. Des doses croissantes d’inotropes ont été nécessaires pour maintenir la pression artérielle dans la plage normale. Le nourrisson présentait un dysfonctionnement rénal et hépatique et a développé une thrombocytopénie réfractaire aux transfusions de plaquettes. L’évolution clinique du nourrisson a été compliquée par une hémorragie intracrânienne de grade 4. Au cours de la première semaine de vie, les signes d’insuffisance rénale aiguë (IRA) ont progressé et la surcharge liquidienne ne répondait pas à la perfusion de furosémide. Après la troisième transfusion d’échange, l’IRA a commencé à régresser, le débit urinaire a progressivement augmenté et le nourrisson a commencé à perdre du poids. Tout au long des premières semaines, le nourrisson a eu besoin de réglages élevés de la ventilation mécanique conventionnelle.

En raison de l’absence d’amélioration de l’état respiratoire et de la thrombocytopénie persistante nécessitant de fréquentes transfusions de plaquettes, le régime antibiotique a été remplacé par le céfépime, la vancomycine et le fluconazole (FCZ) de manière empirique le 8e jour. Le jour suivant, l’hémoculture a révélé la présence de C. parapsilosis et le FCZ a été remplacé par de l’AMB liposomal (7 mg/kg par jour) (CMI 0,5 mcg/mL). Les évaluations échographiques, y compris les échographies cérébrales et abdominales, ainsi que l’examen oculaire visant à détecter l’ensemencement potentiel des champignons, étaient normales. Un thrombus/végétation infecté dans la valve mitrale a été détecté par échocardiographie Doppler le même jour (8e jour postnatal). En raison de l’état instable du bébé, la chirurgie cardiaque a été considérée à haut risque et le traitement a été poursuivi avec des agents antifongiques seuls. Comme les échantillons d’hémocultures étaient à plusieurs reprises positifs pour C. parapsilosis et qu’il n’y avait pas de réduction des végétations, l’AMB a été arrêtée et l’administration intraveineuse de voriconazole (8 mg/kg/jour) a été commencée.

Après 48 heures de traitement par voriconazole, les hémocultures sont devenues négatives, la thrombocytopénie s’est améliorée et la progression des végétations cardiaques a cessé. Au 40e jour de vie, il a été extubé et l’alimentation entérale a été augmentée progressivement. Son évolution clinique a également été compliquée par une ostéopénie de la prématurité, une septicémie et une cholestase, une hémorragie intracrânienne entraînant une hydrocéphalie. Le voriconazole a été remplacé par sa forme orale après quatre semaines de traitement. Le patient est sorti de l’hôpital sous traitement par voriconazole oral et le traitement s’est poursuivi jusqu’à ce que le bébé ait un an. Pendant toute la durée du traitement, les tests des fonctions hépatique et rénale étaient normaux et aucun autre effet secondaire n’a été détecté. Il a maintenant 1 an et présente des séquelles neurologiques modérées.

3. Discussion

La candidose invasive avec des espèces non albicans est la cause la plus fréquente de décès parmi les maladies infectieuses néonatales et ne répond qu’à une thérapie antifongique agressive et prolongée . L’amphotéricine B ou ses formulations liposomales restent les recommandations standard. En raison des échecs thérapeutiques, les thérapies combinées avec de nouveaux agents antifongiques, tels que la caspofungine et le voriconazole, sont prometteuses dans le traitement de la candidose réfractaire au traitement conventionnel ; cependant, l’expérience clinique avec ces nouveaux antifongiques est limitée dans la période néonatale. Récemment, Celik et al. ont rapporté que 12 nouveau-nés sur 17 présentant une septicémie fongique invasive et chez qui l’infection persistait malgré le traitement conventionnel avaient été guéris avec succès grâce au voriconazole. En dépit de la cholestase et des anomalies de la fonction hépatique, le médicament a été poursuivi sans effets secondaires permanents.

En raison de la fongémie persistante détectée chez nos patients, le traitement antifongique a été changé pour le voriconazole. Après l’initiation du voriconazole, les hémocultures sont devenues stériles dans les 48 heures de traitement.

Le voriconazole, un antifongique triazole, agit via l’inhibition de la biosynthèse de l’ergostérol fongique . Il est fongicide contre Aspergillus et actif contre toutes les espèces de Candida, y compris Candida krusei et Candida glabrata . Il est disponible en formulations IV et orale.

Le premier rapport pédiatrique le plus important sur le voriconazole était l’évaluation du médicament chez 58 enfants atteints d’une infection fongique invasive prouvée ou probable, réfractaire aux traitements conventionnels . Dans leur étude, Walsh et ses collègues ont décrit l’efficacité (45 % de réponses complètes ou partielles à la fin du traitement) et la sécurité du médicament (moins d’effets indésirables) chez les enfants. Des rapports de cas ont également documenté le traitement réussi de la candidose néonatale invasive par le voriconazole administré seul ou en association avec d’autres antifongiques dans une variété de conditions, y compris celles de la méningite, de l’endocardite, de l’aspergillose cutanée et des infections sanguines. Turan et al. ont rapporté 6 nourrissons de très faible poids de naissance qui présentaient une candidémie persistante malgré un traitement antifongique et qui ont été traités avec succès par le voriconazole.

Généralement, les études de sensibilité indiquent que la plupart des souches sont sensibles à l’AMB comme cela a été montré dans nos cas (CMI 0,5 mcg/mL). Ces cas reflètent la difficulté de corréler les données des tests de sensibilité in vitro à l’amélioration microbiologique malgré le traitement à l’amphotéricine B. Dans les deux cas, l’AMB a dû être remplacé par le voriconazole en raison de la persistance d’hémocultures positives, bien que la posologie de l’AMB ait été augmentée de 5 à 7 mg/kg/jour.

En conjonction avec les agents antifongiques, un débridement chirurgical agressif, l’excision de l’infection localisée et le retrait des corps étrangers infectés (tels que les cathéters intraveineux) sont impératifs pour prévenir ou limiter la dissémination . La chirurgie cardiaque dans le cas 2 a été considérée comme à haut risque et nous avons choisi de le traiter uniquement avec des agents antifongiques. Cette modalité thérapeutique a été rapportée avec succès dans le groupe d’âge néonatal avec des taux de survie similaires à ceux du traitement médical et chirurgical combiné. Nous avons utilisé la thérapie IV jusqu’à ce que le patient doive être hospitalisé pour d’autres raisons, puis nous avons complété le traitement antifongique par une thérapie orale au voriconazole.

Les effets indésirables du voriconazole comprennent la fièvre, les symptômes gastro-intestinaux, les troubles visuels réversibles, l’hépatite, la jaunisse et les réactions cutanées . Dans nos cas, nous n’avons pas observé de complications graves qui pourraient être attribuables au voriconazole.

En conclusion, bien qu’il ne puisse pas être recommandé comme traitement standard chez les patients néonatals sur la base des résultats de rapports de cas avec des nombres limités, notre expérience avec ces patients suggère que le voriconazole semble être un agent antifongique sûr à utiliser chez les prématurés gravement malades avec une fongémie persistante malgré le traitement par AMB. De plus, il présente certains avantages, notamment un large spectre de couverture sans effets secondaires rénaux ni thrombocytopénie, et un avantage significatif en termes de coût par rapport à l’amphotéricine liposomale. La préparation orale du médicament, pour les patients qui ont besoin d’une plus longue durée de traitement, est un autre avantage.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.