L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie monogénique caractérisée par un défaut d’absorption cellulaire des lipoprotéines plasmatiques, notamment des lipoprotéines de basse densité (LDL). Bien que le gène affecté soit exprimé de manière ubiquitaire, le défaut est fonctionnellement important dans le foie car il est principalement responsable du catabolisme des LDL plasmatiques. Il en résulte une accumulation de particules de LDL dans le plasma et leur dépôt vasculaire et extravasculaire. Cette accumulation déclenche une athérosclérose prématurée, qui se manifeste principalement par une maladie coronarienne, un arc cornéen, des xanthomes tendineux et des xanthomes.1 L’HF est l’une des maladies métaboliques les plus courantes dans la population générale, avec des prévalences estimées de sa forme hétérozygote entre 1:250 et 1:500 et de sa forme homozygote entre 1:300 000 et 1:1 000 000.2,3 Des mutations fonctionnelles dans 4 loci différents sont à l’origine de la plupart des cas d’HF : LDLR, PCSK9, et APOB et APOE, qui codent respectivement pour le récepteur des LDL, l’enzyme proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, qui régule la demi-vie du récepteur des LDL, et les apolipoprotéines (apo) B et E, qui sont les ligands du récepteur des LDL2,4.

Le traitement hypolipidémiant est une priorité médicale pour les adultes atteints de FH car, selon les registres de l’ère pré-statines, plus de la moitié des hommes atteints de FH et environ un tiers des femmes auront un événement cardiovasculaire avant 60 ans sans traitement hypolipidémiant. Les statines ont modifié l’histoire naturelle de l’HF et les dernières études indiquent que la mortalité par maladie coronarienne a fortement diminué ces dernières années, d’au moins 50 %5 ; cependant, le taux reste supérieur à celui de la population générale.6 Bien qu’il n’y ait pas de preuves issues d’essais cliniques randomisés chez les patients atteints d’HF, toutes les sociétés scientifiques recommandent, avec des différences mineures, que tous les adultes atteints d’HF reçoivent un traitement précoce et intensif qui repose principalement sur des statines à haute puissance.2,7-9

Les preuves du bénéfice clinique d’un traitement hypolipidémiant chez les adultes atteints de SF, bien qu’elles soient basées sur des études d’observation, extrapolées à partir d’autres populations ou dérivées d’essais dont les critères d’évaluation n’étaient pas des événements cliniques, mais des substituts tels que l’épaisseur intima-média carotidienne, peuvent être considérées comme solides ou, du moins, les meilleures possibles avec les approches actuelles2. Cependant, la situation des enfants et des adolescents est nettement différente, car toutes les recommandations sont fondées sur l’avis d’experts et il existe peu d’informations sur le bénéfice potentiel d’un traitement hypolipidémiant dans cette population.

Les principaux arguments en faveur du diagnostic et du traitement de l’HF dans l’enfance ou l’adolescence pour entraver ou retarder les maladies cardiovasculaires peuvent être résumés comme suit :

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  L’athérosclérose commence à un âge précoce, et des études telles que PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) montrent que les premières lésions surviennent dans les premières décennies de la vie et que leur développement peut être prédit par la concentration de cholestérol dans l’enfance10.

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  La concentration de cholestérol dans l’enfance est un bon prédicteur des maladies vasculaires à l’âge adulte.11

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  Les études de randomisation mendélienne révèlent que les réductions de la concentration de cholestérol LDL qui sont maintenues dès la naissance et tout au long de la vie ont un bénéfice beaucoup plus important que des réductions plus intenses commençant à l’âge adulte.12

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  Le traitement par statine chez les enfants atteints de FH prévient l’épaississement de la paroi carotidienne, qui commence à se développer chez les enfants non traités à l’âge de 7 ans13.

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  Des médicaments sûrs et bien tolérés comme les statines peuvent être utilisés pour réduire considérablement le cholestérol LDL chez les enfants et les adolescents et des preuves considérables montrent qu’ils réduisent les maladies cardiovasculaires chez les adultes14.

La pharmacothérapie prolongée visant à réduire le risque d’une maladie à moyen ou long terme, à tout âge mais surtout chez les jeunes, devrait nécessairement disposer de preuves montrant que le risque associé à l’intervention est faible, que le bénéfice potentiel est important et que l’intervention est rentable. Avec les données actuellement disponibles, ces conditions préalables sont remplies chez une proportion considérable d’enfants et d’adolescents, en particulier ceux qui ont des antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire prématurée, des niveaux très élevés de cholestérol LDL ou la présence d’autres facteurs de risque cardiovasculaire associés, ce qui explique pourquoi les recommandations récentes soutiennent l’utilisation des statines dans cette population. Cependant, certains aspects sont controversés, comme l’âge de l’initiation du traitement médicamenteux, les niveaux de LDL-cholestérol qui indiquent l’initiation du traitement, la dose et le type de statine à utiliser chez les enfants, les objectifs de LDL-cholestérol à établir et le rôle que doit jouer le traitement combiné dans cette population. Le cadre théorique semble clair : nous devons initier un traitement précoce de l’hypercholestérolémie et viser à éviter la maladie future, mais l’application pratique de ce principe est encore sujette à de nombreuses incertitudes.

L’article de Saltijeral et al…, publié dans Revista Española de Cardiología, rapporte les données sur le traitement hypolipidémiant de l’étude SAFEHEART concernant un groupe de 217 enfants et adolescents ayant reçu un diagnostic génétique de FH hétérozygote et âgés de moins de 18 ans au début du suivi.15 Les résultats sont importants et reflètent les incertitudes qui entourent le domaine. L’étude, menée dans des unités hautement sélectionnées et bien motivées, concernait des enfants et des adolescents (âge moyen à l’entrée, 15 ans) issus de familles dont les géniteurs étaient diagnostiqués et qui étaient suffisamment conscients de l’importance de leur maladie pour inclure leurs enfants dans l’étude. Les participants ont également fait preuve d’une bonne adhésion, importante pour la réalisation du suivi clinique, et une proportion considérable d’entre eux avait plus de 18 ans à la fin du suivi. Malgré tous les facteurs favorisant l’intervention, à la fin du suivi, un tiers des participants n’était pas sous traitement par statines, seulement 41% des enfants et des adolescents ont atteint des concentrations de cholestérol LDL

mg/dL, et seulement 23% des participants ont adhéré à un traitement hypolipidémiant capable de réduire le cholestérol LDL de plus de 50%. En outre, on a constaté une hétérogénéité considérable dans les traitements utilisés. Par exemple, 11 % des enfants et des adolescents ont reçu de l’ézétimibe en monothérapie, une approche thérapeutique difficile à expliquer, et l’utilisation de statines semblait très variable, les statines les plus puissantes comme l’atorvastatine et la rosuvastatine représentant 50 % des statines prescrites.

A quelques variations près, les lignes directrices recommandent des réductions du cholestérol LDL supérieures à 50 % et/ou des concentrations mg/dL après environ 10 ans d’utilisation de statines, de préférence en monothérapie.7-9,14,16 Bien que les recommandations soient relativement récentes et que leur application pratique reste à refléter dans une étude répondant à ces caractéristiques, il semble évident qu’il existe un certain scepticisme à l’égard des lignes directrices, reflet des incertitudes de la littérature.

En raison de la surveillance régulière requise, il est difficile de préconiser un traitement à vie à une jeune fille de 12 ans sans facteurs de risque qui se rend à la clinique avec sa grand-mère de 79 ans porteuse de la même mutation que sa petite-fille mais en parfaite santé. Sans aucun doute, c’est beaucoup plus facile lorsqu’il y a un fardeau de maladies cardiovasculaires prématurées dans la famille. Le jugement clinique et l’individualisation du traitement sont importants dans tous les domaines de la médecine ; l’information des patients et des proches est vitale pour la prévention à long terme des maladies ; et les décisions doivent être prises par les patients et les proches en fonction de leurs attentes, de leurs inquiétudes et de leur expérience de vie. S’il existe un paradigme clinique supposé de ces déclarations, c’est bien le traitement des enfants atteints d’HF, et l’étude présentée dans ce numéro reflète la variabilité causée par les différences entre les familles, la perception de la gravité de la maladie par les médecins, les patients et les membres de la famille, et l’absence de preuves cliniques solides. L’étude SAFEHEART est un bon exemple de la manière d’aborder l’étude scientifique pour générer des informations de haute qualité qui peuvent améliorer la santé et la survie de cette population à l’avenir.

En attendant, nous devrions adhérer de manière raisonnée et raisonnable aux lignes directrices car elles constituent les meilleures preuves disponibles. Les enfants tolèrent beaucoup mieux les statines que les adultes, des études de sécurité à long terme sont disponibles, la plupart des jeunes touchés ont des taux de cholestérol inacceptables de > 190mg/dL, l’initiation du traitement dans l’enfance et l’adolescence améliore l’adhésion thérapeutique à l’âge adulte, et de nombreuses filles et jeunes femmes devront cesser de prendre des hypolipémiants pendant de longues périodes en raison de la maternité, c’est pourquoi quelques années de traitement au préalable auraient plus que probablement un effet bénéfique à long terme. Nous devons tenir les membres de la famille et les patients informés, utiliser des médicaments rentables et sûrs, éviter les doses maximales chez les enfants, en particulier ceux de moins de 14 ans et au début du traitement, veiller à ce que le suivi soit confortable pour les patients et leur famille, avec des rendez-vous de suivi minimaux une fois que la sécurité et l’efficacité du traitement sont confirmées, et les maintenir pleinement impliqués dans la prise de décision.

CONFLITS D’INTÉRÊTS

F. Civeria a reçu une rémunération pour des travaux de conseil et des présentations d’Amgen, Sanofi, Pfizer et MSD.