Stabilité d’une liaison ester métabolisable dans les radioimmunoconjugués

Déc 11, 2021
admin

Les liaisons esters ont été utilisées comme liaisons métabolisables pour réduire les niveaux de radioactivité dans les tissus non cibles après l’administration d’anticorps marqués avec des radionucléides métalliques. Dans cette conception radiochimique des anticorps, alors que les liaisons ester doivent être rapidement clivées dans les tissus non ciblés, une grande stabilité des liaisons ester dans le plasma est également requise pour préserver les niveaux de radioactivité de la cible. Pour évaluer les exigences structurelles pour stabiliser la liaison ester, un nouvel agent chélateur bifonctionnel dérivé du benzyl-EDTA avec une liaison ester, l’acide (1-benzyl]éthylènediamine-N,N,N’,N’ -tétraacétique ; MESS-Bz-EDTA), a été développé. Le MESS-Bz-EDTA a été couplé à un anticorps monoclonal thiolé (OST7, IgG1) préparé en réduisant ses liaisons disulfures pour introduire la liaison ester à proximité de la molécule d’anticorps. À titre de comparaison, l’acide 1-éthylènediamine-N,N,N’,N’-tétraacétique (EMCS-Bz-EDTA) et le 3-iodohippurate de méléimidoéthyle (MIH) ont été couplés à l’OST7 selon la même chimie de conjonction. Lorsqu’il a été incubé dans du plasma murin à 50 % ou dans une solution tamponnée de pH neutre, l’OST7-MESS-Bz-EDTA-111In a rapidement libéré la radioactivité, et plus de 95 % de la radioactivité initiale a été libérée après une incubation de 24 heures dans les deux solutions, en raison d’un clivage de la liaison ester. Par contre, seulement environ 20 % de la radioactivité a été libérée par OST7-MIH-131I dans les deux solutions pendant la même période d’incubation. Dans les études de biodistribution chez la souris, alors qu’une clairance de la radioactivité du sang légèrement plus rapide avec des niveaux de radioactivité moindres dans le foie et les reins a été observée avec le OST7-MIH-131I qu’avec le OST7-EMCS-Bz-EDTA-111In, le OST7-MESS-Bz-EDTA-111In a indiqué une clairance de la radioactivité du sang beaucoup plus rapide et presque comparable à celle du OST7-MIH-131I et du succinamidobenzyl-EDTA-111In, respectivement. Ces résultats ainsi que les résultats précédents sur les anticorps radiomarqués avec des liaisons ester suggèrent que si l’introduction d’une liaison ester à proximité d’une molécule d’anticorps stabilise la liaison ester contre l’accès de l’estérase, les structures chimiques des liaisons et les radiomarquages attachés aux liaisons ester jouent un rôle important dans la stabilité chimique de la liaison ester. Cela peut expliquer les différentes stabilités des liaisons ester dans les radioimmunoconjugués rapportés jusqu’à présent.

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