Thomas a commencé à apparaître à l’écran au milieu des années 1990, et a tenu des rôles mineurs dans plusieurs films, notamment Conspiracy Theory (1997), Can’t Hardly Wait (1998) et Cruel Intentions (1999). Son premier rôle principal est celui du film d’amour pour adolescents Save the Last Dance, dans lequel il donne la réplique à Julia Stiles. Le film est sorti en janvier 2001 et a connu un grand succès auprès du public adolescent, rapportant plus de 90 millions de dollars à l’échelle nationale. Par la suite, Thomas est apparu dans des rôles secondaires dans les films Barbershop et Halloween : Resurrection, qui sont tous deux sortis en 2002. Thomas a fait partie de la distribution de The District, une série policière télévisée diffusée sur CBS de 2000 à 2004.

Thomas a joué le personnage récurrent Alan Townsend dans Reaper. Il est à l’origine du personnage récurrent de Karl Dupree dans Lie to Me. En 2009, il est monté sur scène, jouant le rôle-titre dans Othello pour le Theatre for a New Audience de New York. Cette production a été transférée au Intiman Theatre de Seattle pour l’été. En 2012, il a travaillé avec Ioan Gruffudd et Sarah Michelle Gellar dans Ringer. Il a été initialement choisi pour incarner Cyborg dans Justice League : Throne of Atlantis, en remplacement de Shemar Moore de Justice League : War, qui n’était initialement pas disponible pour reprendre son rôle. Mais après l’enregistrement du rôle par Sean Patrick Thomas, Shemar Moore était à nouveau disponible, alors Andrea Romano, dans un souci de continuité, a refait le casting de Thomas avec Shemar Moore qui s’est synchronisé sur les lèvres avec la performance précédente de Thomas. Patrick Thomas a interprété le Dr Michael Cayle dans le film d’horreur Deep in the Darkness, basé sur le roman de Michael Laimo portant le même nom.