Ce point de vue n’était pas partagé par le groupe de travail de l’American Psychiatric Association (APA) sur les benzodiazépines, qui a rapporté l’année suivante que ces médicaments étaient efficaces, avec des effets indésirables légers et un faible potentiel d’abus lorsqu’ils étaient prescrits correctement3,4. Une grande partie de la recherche sur les benzodiazépines dans les années 1990 visait à définir les effets spécifiques d’une utilisation à long terme et à examiner le complexe récepteur de l’acide g-aminobutyrique (GABA)-benzodiazépine pour trouver des moyens d’isoler les effets anxiolytiques. Des recherches récentes ont examiné les alternatives aux benzodiazépines et abordent la question d’une éventuelle déficience cognitive chez les patients qui utilisent ces médicaments pendant de longues périodes.

Mécanisme d’action

Les benzodiazépines se lient de manière stéréospécifique à des portions uniques des récepteurs GABA qui sont de grands complexes protéiques situés sur certains neurones du SNC. Ceci est important car le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Les benzodiazépines potentialisent la transmission médiée par le GABA et sont des agonistes indirects du GABA.5 Il existe 3 types de récepteurs du GABA : GABA-A, GABA-B et GABA-C. Seul le GABA-A semble être modulé par les benzodiazépines (ainsi que par les barbituriques et les stéroïdes).5 De plus, une sous-unité particulière, le GABA-A a2, semble être responsable des effets anxiolytiques des benzodiazépines. Comme les propriétés sédatives et amnésiques des benzodiazépines sont médiées par d’autres sous-unités de récepteurs, il est théoriquement possible de trouver une molécule qui ciblera plus spécifiquement l’anxiété6.

Utilisation

Les benzodiazépines sont prescrites pour les spasmes musculaires sévères, les tremblements, les crises aiguës, l’insomnie et les symptômes de sevrage de l’alcool et des drogues, mais leur utilisation principale reste le traitement des troubles anxieux.7 Le guide de l’APA pour le traitement du trouble panique préconise l’utilisation des ISRS, réservant les benzodiazépines à la gestion de l’anxiété aiguë plutôt qu’à un traitement à long terme8.

Bien qu’une augmentation modérée de l’utilisation des ISRS pour le trouble panique ait eu lieu au cours des années 1990, plus des deux tiers de cette augmentation se sont produits dans le cadre d’un traitement concomitant avec une benzodiazépine.9 Cela peut s’expliquer par le fait que les autres médicaments – même les ISRS – sont difficiles à tolérer et n’agissent pas aussi rapidement que les benzodiazépines, et que les patients peuvent interrompre les autres médicaments à moins que des benzodiazépines ne soient également administrées.10 Dans l’ensemble, les benzodiazépines sont encore plus largement prescrites que les antidépresseurs pour le traitement des troubles anxieux ; l’alprazolam (Alprazolam Intensol, Xanax) est l’agent le plus prescrit pour les troubles de l’humeur et de l’anxiété.11

Effets indésirables

Les benzodiazépines sont associées à des effets indésirables tels que la sédation diurne, les troubles de l’attention, l’ataxie, les troubles de la mémoire et le ralentissement des performances psychomotrices12. Certaines des benzodiazépines ayant une demi-vie plus longue (par exemple, le diazépam, le flurazépam) figurent sur la liste Beers des médicaments dont l’utilisation est jugée inappropriée chez les personnes âgées.13 En particulier, ces benzodiazépines sont associées à un risque légèrement accru d’accident de la route chez les conducteurs âgés.14 Un autre problème connu est le risque accru de fracture de la hanche15 (bien qu’une étude récente16 n’ait montré aucun changement dans le risque de fracture de la hanche ajusté à l’âge après que l’État de New York ait réduit de façon drastique son utilisation des benzodiazépines en 1989). L’utilisation concomitante de benzodiazépines et d’alcool augmente considérablement le risque d’événements indésirables et est une cause bien connue de décès, que ce soit par accident ou intentionnellement.

Cependant, les effets indésirables tels que la sédation et les troubles de l’attention sont susceptibles de se développer avec le temps, tandis que les propriétés anxiolytiques persistent lors d’une utilisation à long terme.17

Utilisation à long terme

Les questions les plus contrariantes concernant les benzodiazépines se posent peut-être autour des problèmes de sécurité et d’efficacité lors d’une utilisation à long terme. De nombreuses autorités ont suggéré que les ISRS et les médicaments apparentés soient substitués aux benzodiazépines dans le traitement à long terme des troubles anxieux.18,19 Cependant, les directives de traitement, promulguées en 1998 et après, favorisant les ISRS par rapport aux benzodiazépines pour le traitement du trouble d’anxiété généralisée et de la phobie sociale n’ont eu qu’un impact modeste lorsqu’elles ont été mesurées dans la pratique clinique 4 à 5 ans plus tard20.

De nombreux praticiens s’appuient sur leur propre expérience clinique pour conclure que le traitement à long terme par les benzodiazépines est relativement sûr, même par rapport aux ISRS.21

L’utilisation à long terme doit être comprise dans le contexte où, de plus en plus, de nombreuses affections mentales sont considérées comme des troubles récurrents ou chroniques. Les troubles du spectre anxieux correspondent certainement à ce modèle. En 1999, un groupe international d’experts s’est penché sur cette question et a recommandé de ne pas utiliser les benzodiazépines à long terme pour traiter les troubles anxieux.22 Une étude menée auprès d’utilisateurs persistants d’alprazolam ou de lorazépam (Ativan, Lorazepam Intensol), qui ont consulté la Fondation de recherche sur la toxicomanie de Toronto, a montré que la plupart d’entre eux n’abusaient pas de ces médicaments et n’en étaient pas non plus « dépendants », comme on l’entend habituellement. Une proportion importante de patients recevaient un traitement d’entretien approprié pour une affection psychiatrique chronique comme l’anxiété généralisée ou un trouble de la personnalité obsessionnel-compulsif. La plupart des patients utilisaient une dose constante ou décroissante de médicaments.23

La même conclusion est ressortie d’une analyse récente des données longitudinales de 2440 utilisateurs à long terme (au moins deux ans) de benzodiazépines.24 La plupart de ces patients souffraient de maladies physiques et mentales graves et l’utilisation thérapeutique à long terme a rarement entraîné une escalade vers un dosage élevé. « Comme Shader et Greenblatt25 l’ont souligné, l’efficacité à moyen terme (2 à 6 mois) des benzodiazépines a été démontrée à plusieurs reprises, et des preuves supplémentaires d’une efficacité plus longue et continue proviennent d’essais contrôlés sur l’arrêt du médicament. Dans ces études, un placebo a été substitué en double aveugle à une benzodiazépine chez des patients ayant reçu un traitement à long terme, ce qui a souvent entraîné le retour des symptômes. Les études de suivi des patients qui ont interrompu le traitement par benzodiazépine ont à nouveau montré un retour des symptômes dans une grande proportion (mais pas tous), même avec un arrêt progressif. Ils ont conclu que l’arrêt périodique et prudent des benzodiazépines devrait identifier le sous-groupe de patients qui ont vraiment besoin d’un traitement continu à long terme et pourrait être un compromis raisonnable. Cependant, il existe des inquiétudes persistantes concernant les effets indésirables à long terme des benzodiazépines qui doivent être pris en compte.

Déficience cognitive

La déficience cognitive due à l’utilisation à long terme des benzodiazépines est un problème qui attire de plus en plus l’attention. La mémoire (en particulier l’amnésie antérograde), la capacité visuospatiale, la vitesse de traitement et l’apprentissage verbal pourraient tous être affectés négativement par l’utilisation à long terme de benzodiazépines. Cependant, les patients ne sont généralement pas conscients de ces difficultés ou les sous-estiment. Une complication est que les troubles anxieux eux-mêmes sont associés à des déficits cognitifs, particulièrement en ce qui concerne l’attention et la concentration.

Les tomographies ne montrent aucune différence dans le cerveau des patients prenant des benzodiazépines à long terme par rapport aux témoins.26 Les études sur les effets à long terme des benzodiazépines utilisant des scanners fonctionnels du cerveau (tomographie par émission de positrons et IRM fonctionnelle) seraient plus intéressantes, mais ne sont pas encore disponibles. En fait, ce n’est que récemment que ces nouvelles techniques ont été appliquées à la question plus fondamentale de savoir où dans le cerveau (amygdale, insula, gyrus fusiforme) les benzodiazépines agissent pour réduire l’anxiété de façon aiguë.27

Une revue récente de la littérature a conclu qu’après l’arrêt d’un traitement à long terme aux benzodiazépines, les patients se rétablissaient dans de nombreux domaines cognitifs mais étaient encore altérés par rapport aux témoins. L’impact clinique de ces changements cognitifs, cependant, peut être insignifiant chez la plupart des patients en termes de fonctionnement quotidien.28

Utilisation dans la dépression

Les benzodiazépines sont susceptibles d’être prescrites pour certains sous-groupes, notamment les patients souffrant de troubles dépressifs. Dans une étude portant sur les patients souffrant de dépression qui ont été traités entre le 1er octobre et le 31 décembre 2000 dans 127 établissements de santé mentale ambulatoires du Veterans Affairs, 36% ont rempli une ordonnance de benzodiazépine (89% ont également rempli une ordonnance d’antidépresseur). Dans la même étude, les patients de plus de 65 ans souffrant de dépression ont fait preuve d’une utilisation encore plus élevée, 41 % d’entre eux ayant rempli une ordonnance de benzodiazépine, le plus souvent pour un approvisionnement de 90 jours (ou plus).

Il faut toutefois se rappeler que les benzodiazépines ne sont pas efficaces seules dans le traitement de la dépression et qu’elles peuvent être associées à l’induction de la dysphorie chez les patients vulnérables. Cela dit, il est également vrai que certains patients souffrant de dépression bénéficient des benzodiazépines – en particulier lorsque la dépression est accompagnée d’anxiété ou d’insomnie.

Dépendance et abus

Les benzodiazépines prises régulièrement à des niveaux thérapeutiques peuvent produire une dépendance physique et des symptômes de sevrage lorsqu’elles sont brusquement interrompues. En 1990, le groupe de travail de l’APA sur les benzodiazépines a conclu que les benzodiazépines ne sont pas des drogues d’abus, bien que l’abus de benzodiazépines soit fréquent chez les personnes qui abusent activement de l’alcool, des opiacés, de la cocaïne ou des sédatifs hypnotiques.29 En particulier, il existe peu de preuves empiriques pour guider l’utilisation rationnelle des benzodiazépines dans la situation clinique courante de comorbidité de troubles anxieux et de troubles liés à la consommation d’alcool.30 Il y a des défenseurs des deux côtés de cette question ; une surveillance extrêmement attentive est un compromis possible chez les patients qui sont abstinents de l’alcool.

Comme Salzman31 l’a souligné, la « dépendance » n’est pas nécessairement une « addiction ». Le développement de la dépendance est un phénomène prévisible, influencé par le dosage, la durée du traitement et d’autres facteurs liés au patient. Le plus souvent, la dépendance est une conséquence normale de l’activité pharmacologique à long terme du site récepteur. L’addiction implique non seulement la dépendance, mais aussi l’usage non médical, la recherche du plaisir et souvent l’abus de plusieurs substances. La plupart des benzodiazépines ne créent pas de dépendance, mais un usage approprié peut parfois entraîner une dépendance.

Le sevrage

Quelle que soit la raison pour laquelle on commence à prendre des benzodiazépines, l’usage à long terme prend en charge de nombreuses fonctions du système de neurotransmetteurs GABA du corps, laissant un état de sous-activité du GABA lorsque les benzodiazépines sont arrêtées, ce qui entraîne une hyperexcitabilité du système nerveux.32 Le point clé est qu’il faut du temps pour établir une dépendance. Par exemple, dans une étude menée en 1983 sur 180 patients souffrant d’anxiété chronique et prenant 15 à 40 mg/j de diazépam, seuls 3 % d’entre eux ont présenté des symptômes de sevrage lorsqu’ils sont passés brusquement au placebo après 6 semaines de traitement. Même les patients prenant du diazépam pendant 14 à 22 semaines n’ont présenté des symptômes de sevrage qu’à un taux de 18%. Cependant, 43% des patients prenant du diazépam pendant 8 mois ou plus ont ressenti des symptômes de sevrage.33 Il est clair que les patients qui ont pris une benzodiazépine régulièrement pendant de nombreux mois ou années auront besoin d’une diminution très progressive du médicament.

Le dosage d’un médicament affecte également le sevrage, mais il le fait en combinaison avec la durée du traitement et la demi-vie de la benzodiazépine impliquée. Les symptômes de sevrage ont tendance à être plus sévères et à se manifester plus rapidement chez les patients qui prennent des doses plus élevées de benzodiazépines dont la demi-vie est plus courte. Par exemple, 2 à 10 mg/j d’alprazolam pendant 8 semaines ont produit des symptômes de sevrage chez 35 % des patients.34 Les médicaments à action plus courte produisent une réaction plus brève et plus intense qui commence dans les 24 heures suivant l’arrêt du traitement. Les benzodiazépines à action prolongée, en revanche, présentent un développement plus lent des symptômes de sevrage, commençant plusieurs jours après l’arrêt, avec des effets maximaux en 7 jours environ.

Les symptômes de sevrage les plus courants sont l’agitation, l’irritabilité, l’insomnie, la tension musculaire, la faiblesse, les courbatures, la vision trouble et l’accélération du cœur (dans cet ordre). Dans de rares cas, après l’utilisation à long terme de doses élevées ou le sevrage brutal d’une benzodiazépine à action brève, un patient peut avoir des convulsions ou éprouver des hallucinations.

Les conseils traditionnels pour l’arrêt des benzodiazépines consistent à réduire la dose d’au plus un quart de la dose quotidienne habituelle par semaine, ce qui donne une durée minimale de diminution progressive entre la dose complète et l’arrêt du traitement de 4 semaines35. D’autres recommandent des diminutions encore plus lentes, avec un retrait progressif sur 10 semaines.36

Conclusion

Les benzodiazépines ont encore un rôle majeur dans le traitement des symptômes d’anxiété aiguë et d’autres conditions psychiatriques et médicales qui s’accompagnent d’anxiété. Les benzodiazépines continuent d’être largement utilisées car, malgré leurs risques et leurs effets indésirables, elles agissent rapidement, sont assez sûres lorsqu’elles sont utilisées correctement et ont une bonne tolérance de la part des patients. Il est clair que l’abus de benzodiazépines et leurs effets négatifs sur l’éveil, l’attention, la mémoire et la cognition posent problème. La possibilité d’un léger déclin cognitif avec une exposition à long terme doit être étudiée plus en profondeur.

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