Les camptothécines sont des médicaments anticancéreux à large spectre qui ciblent spécifiquement l’ADN topoisomérase I (Topo I). La formation d’un complexe médicament-Topo I-ADN clivable entraîne une rupture létale de l’ADN double brin et la mort cellulaire. Cependant, la résistance clinique de novo ou acquise aux camptothécines est fréquente. Des études sur l’irinotécan, un analogue de la camptothécine, suggèrent les mécanismes généraux de résistance suivants : (i) des niveaux variables des enzymes impliquées dans la conversion de l’irinotécan ; (ii) une accumulation cellulaire réduite provenant d’un efflux actif du médicament ; (iii) des niveaux réduits d’expression de la Topo I ; (iv) des altérations de la structure de la Topo I provenant de différentes mutations ; (v) des modifications de la réponse cellulaire à la formation du complexe camptothécine-Topo I-ADN, qui implique la dégradation de Topo I par le protéasome et/ou une meilleure réparation de l’ADN ; et (vi) l’activation du facteur de transcription facteur nucléaire kappa B par les lésions de l’ADN et la suppression ultérieure de l’apoptose. De multiples approches utilisant la modulation pharmacologique et biologique pour contourner les mécanismes de résistance susmentionnés ont été incorporées dans les essais cliniques en cours et devraient renforcer l’activité antitumorale de l’irinotécan et réduire sa toxicité systémique.