PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’évolocumab est unIgG2 monoclonal humain dirigé contre la proprotéine convertase subtilisine kexin 9 (PCSK9) humaine.L’Evolocumab se lie au PCSK9 et empêche le PCSK9 circulant de se lier au récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDL) (LDLR), empêchant la dégradation du LDLR par le PCSK9 et permettant au LDLR de se recycler à la surface des cellules hépatiques. En inhibant la liaison du PCSK9 au LDLR, l’evolocumab augmente le nombre de LDLR disponibles pour éliminer le LDL du sang, abaissant ainsi les taux de LDL-C.

Pharmacodynamique

Après l’administration sous-cutanée unique de 140 mg ou 420 mg d’evolocumab, la suppression maximale du PCSK9 non lié circulant est survenue au bout de 4 heures. Les concentrations de PCSK9 non liées sont revenues vers la ligne de base lorsque les concentrations d’evolocumab ont diminué en dessous de la limite de quantification.

Pharmacocinétique

L’evolocumab présente une cinétique non linéaire en raison de sa liaison au PCSK9. L’administration de la dose de 140 mg chez des volontaires sains a entraîné une Cmax moyenne (écart-type ) de 18,6(7,3) μg/mL et une AUClast moyenne (ET) de 188 (98,6) jour-μg/mL.L’administration de la dose de 420 mg chez des volontaires sains a entraîné une Cmax moyenne(ET) de 59,0 (17,2) μg/mL et une AUClast moyenne (ET) de 924 (346)jour-μg/mL. Après une dose intraveineuse unique de 420 mg, la clairance systémique moyenne (ET) a été estimée à 12 (2) ml/h. Une accumulation approximative d’un facteur 2 à 3 a été observée dans les concentrations sériques minimales (Cmin 7,21 )après des doses de 140 mg administrées par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ou après des doses de 420 mg administrées par voie sous-cutanée tous les mois (Cmin 11,2 ), et les concentrations minimales sériques ont approché l’état d’équilibre après 12 semaines de traitement.

Absorption

Après l’administration d’une dose unique sous-cutanée de 140 mg ou 420 mg d’evolocumab à des adultes sains, les concentrations sériques maximales médianes ont été atteintes en 3 à 4 jours et la biodisponibilité absolue estimée était de 72 %.

Distribution

Après l’administration d’une dose intraveineuse unique de 420 mg, le volume de distribution moyen (SD)à l’état d’équilibre a été estimé à 3,3 (0,5) L.

Métabolisme et élimination

Deux phases d’élimination ont été observées pour REPATHA. Aux faibles concentrations, l’élimination se fait principalement par une liaison saturable à la cible (PCSK9), tandis qu’aux concentrations plus élevées, l’élimination de REPATHA se fait en grande partie par une voie protéolytique non saturable. REPATHA a été estimé avoir une demi-vie effective de 11 à 17 jours.

Populations spécifiques

La pharmacocinétique de l’evolocumab n’a pas été affectée par l’âge, le sexe, la race ou la clairance de la créatinine dans toutes les populations approuvées.

L’exposition à l’evolocumab diminue avec l’augmentation du poids corporel. Ces différences ne sont pas cliniquement significatives.

Insuffisance rénale

Les anticorps monoclonaux n’étant pas connus pour être éliminés par les voies rénales, la fonction rénale ne devrait pas avoir d’impact sur la pharmacocinétique de l’evolocumab.

Dans un essai clinique portant sur 18 patients présentant soit une fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 90mL/min/1.73 m², n = 6), une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m², n = 6), ou une insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse (n = 6),l’exposition à l’evolocumab après une dose unique de 140 mg par voie sous-cutanée a été diminuée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’IRT sous hémodialyse.Les réductions des taux de PCSK9 chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’IRT recevant une hémodialyse étaient similaires à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Indemnité hépatique

Après l’administration d’une dose unique de 140 mg par voie sous-cutanée d’evolocumab chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, une Cmax moyenne inférieure de 20 à 30 % et une ASC moyenne inférieure de 40 à 50 % ont été observées par rapport aux patients sains ; cependant,aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez ces patients.

Grossesse

L’effet de la grossesse sur la pharmacocinétique de l’evolocumabn’a pas été étudié .

Etudes d’interactions médicamenteuses

Une diminution d’environ 20% de la Cmax et de l’ASC de l’evolocumab a été observée chez les patients co-administrés avec un régime de statine de haute intensité. Cette différence n’est pas cliniquement significative et n’a pas d’impact sur les recommandations posologiques.

Toxicologie et / ou pharmacologie chez l’animal

Durant une étude toxicologique de 3 mois de 10 et 100 mg/kg une fois toutes les 2 semaines d’evolocumab en association avec 5 mg/kg une fois par jour derosuvastatine chez des singes adultes, il n’y a pas eu d’effets de l’evolocumab sur la réponse immunitaire humorale à l’hémocyanine de limpet de keyhole (KLH) après 1 à 2 mois d’exposition. La dose la plus élevée testée correspond à des expositions 54 et 21 fois plus élevées que les doses recommandées chez l’homme, soit 140 mg toutes les 2 semaines et 420 mg une fois par mois, respectivement, d’après l’ASC plasmatique. De même, il n’y a pas eu d’effets de l’évolocumab sur la réponse immunitaire humorale au KLH (après 3 à 4 mois d’exposition)dans une étude de 6 mois chez des singes cynomolgus à des niveaux de dose allant jusqu’à 300 mg/kg une fois par semaine d’évolocumab correspondant à des expositions 744 et 300 fois supérieures aux doses recommandées chez l’homme de 140 mg toutes les 2 semaines et 420 mg une fois par mois,respectivement, sur la base de l’ASC plasmatique.

Etudes cliniques

Prévention des événements cardiovasculaires

L’étude 1 (FOURIER, NCT01764633) était un essai en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo et basé sur les événements chez 27,564 (13 784 REPATHA,13 780 placebo) patients adultes atteints d’une maladie cardiovasculaire établie et présentant unLDL-C ≥ 70 mg/dL et/ou un non-HDL-C ≥ 100 mg/dL malgré un traitement par statine d’intensité moyenne élevée. Les patients ont été répartis au hasard 1:1 pour recevoir soit des injections sous-cutanées de REPATHA (140 mg toutes les 2 semaines ou 420 mg une fois par mois), soit un placebo ; 86% ont utilisé le schéma toutes les 2 semaines pendant toute la durée de l’essai. La durée médiane du suivi était de 26 mois. Dans l’ensemble, 99,2 % des patients ont été suivis jusqu’à la fin de l’essai ou jusqu’à leur décès.

L’âge moyen (écart-type) au début de l’étude était de 63 (9) ans, dont 45 % avaient au moins 65 ans ; 25 % étaient des femmes. La population de l’essai était composée de 85 % de Blancs, 2 % de Noirs et 10 % d’Asiatiques ; 8 % étaient d’origine hispanique. En ce qui concerne les diagnostics antérieurs de maladie cardiovasculaire, 81% avaient déjà eu un infarctus du myocarde, 19% un accident vasculaire cérébral non hémorragique et 13% une maladie artérielle périphérique symptomatique. Parmi les autres facteurs de risque de base sélectionnés figuraient l’hypertension (80 %), le diabète sucré (1 % de type 1 ; 36 % de type 2), le tabagisme quotidien (28 %), l’insuffisance cardiaque congestive de classe I ou II selon la New York Heart Association (23 %) et un DFGe < 60 ml/min par 1,73 m² (6 %). La plupart des patients suivaient un traitement par statine d’intensité élevée (69 %) ou modérée (30 %) au début de l’étude, et 5 % d’entre eux prenaient également du mézétimibe. La plupart des patients prenaient au moins un autre médicament cardiovasculaire, notamment des antiplaquettaires (93 %), des bêtabloquants (76 %), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (56 %) ou des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (23 %). Sous traitement de fond hypolipidémiant stable, le LDL-C médian au départ était de 92 mg/dL ; la moyenne (écart-type) était de 98 (28) mg/dL.

REPATHA a réduit de manière significative le risque pour le critère composite primaire (délai avant la première survenue d’un décès cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral, d’une hospitalisation pour angor instable ou d’une revascularisation coronaire ; p < 0.0001) et le critère composite secondaire clé (délai avant la première survenue d’un décès cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral ; p < 0,0001). Les estimations de Kaplan-Meier de l’incidence cumulative des critères d’évaluation composites primaires et secondaires clés dans le temps sont présentées dans la figure 1 et la figure 2 ci-dessous.

Les résultats des critères d’évaluation primaires et secondaires de l’efficacité sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 : Effet de REPATHA sur les événements cardiovasculaires chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires établies dans l’étude FOURIER

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. Placebo
	N = 13780 n (%)	Taux d’incidence (pour 100 années-patients)	N = 13784 n (%)	Taux d’incidence (pour 100 années-patients)	Ratio de risque (IC 95 %)
Primaire critère composite
Temps écoulé avant la première survenue d’un décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, revascularisation coronaire, hospitalisation pour angor instable	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Principal critère composite secondaire
Temps écoulé jusqu’à la première survenue d’un décès cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Autres critères secondaires
Délai avant décès cardiovasculaire	240 (1,7)	0.8	251 (1,8)	0,8	1,05 (0,88, 1,25)
Temps avant le décès toutes causes confonduesa	426 (3,1)	1.4	444 (3,2)	1,5	1,04 (0,91, 1,19)
Temps avant le premier infarctus du myocarde fatal ou non fatal	639 (4.6)	2,1	468 (3,4)	1,6	0,73 (0,65, 0,82)
Temps avant le premier accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Temps avant la première revascularisation coronaire	965 (7,0)	3,2	759 (5,5)	2,5	0,78 (0,71, 0.86)
Temps avant la première hospitalisation pour angine instableab	239 (1,7)	0,8	236 (1,7)	0,8	0.99 (0,82, 1,18)
a Le délai avant le décès, toutes causes confondues, n’est pas une composante du critère composite primaire ou du critère composite secondaire clé. b Pas un critère préspécifié ; une analyse ad hoc a été réalisée pour s’assurer que les résultats sont fournis pour chaque composante individuelle du critère primaire.

Figure 1 : Incidence cumulative estimée du critère composite primaire sur 3 ans dans FOURIER

Figure 2 : Incidence cumulative estimée du critère composite secondaire clé sur 3 ans dans FOURIER

La différence entre REPATHA et le placebo dans la variation moyenne en pourcentage du LDL-C entre le début de l’étude et la semaine 12 était de -63%(IC à 95% : -63%, -62%) et de la ligne de base à la semaine 72 était de -57% (IC 95% : -58%,-56%). A la semaine 48, le LDL-C médian était de 26 mg/dL dans le groupe REPATHA, avec 47% des patients ayant un LDL-C < 25 mg/dL.

En considérant toutes les évaluations,parmi les patients traités par REPATHA, 10401 (76%) avaient au moins une valeur de LDL-C < 25 mg/dL. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une comparaison randomisée, le profil de sécurité était similaire entre les patients traités par REPATHA avec un LDL-C post-base < 25 mg/dL par rapport aux patients traités par REPATHA avec un LDL-C post-base plus élevé (LDL-C ≥ 40 mg/dL).

Dans l’étude EBBINGHAUS (NCT02207634), une sous-étude de 1974 patientsenrôlés dans l’essai FOURIER, REPATHA s’est avéré non inférieur au placebo sur certains domaines de la fonction cognitive évalués à l’aide de tests de fonction neuropsychologique sur un suivi médian de 19 mois.

Hyperlipidémie primaire (y compris l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote)

L’étude 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) était un essai multicentrique,en double aveugle, L’étude 2 (LAPLACE-2) était un essai multicentrique, double aveugle, randomisé et contrôlé de 12 semaines dans lequel les patients étaient initialement randomisés dans un régime spécifique de statines en ouvert pour une période de stabilisation des lipides de 4 semaines, suivie d’une assignation aléatoire à des injections sous-cutanées de REPATHA 140 mg toutes les 2 semaines, REPATHA 420 mg une fois par mois, ou un placebo pendant 12 semaines. L’essai a inclus 1896 patients souffrant d’hyperlipidémie qui ont reçu REPATHA, un placebo ou de l’ézétimibe en tant que traitement complémentaire aux doses quotidiennes de statines (atorvastatine, rosuvastatine ou simvastatine). L’ézétimibe a également été inclus en tant que contrôle actif uniquement parmi ceux qui ont été assignés à l’administration de fond d’atorvastatine. Dans l’ensemble, l’âge moyen au début de l’étude était de 60 ans (de 20 à 80 ans), 35 % avaient ≥ 65 ans, 46 % étaient des femmes, 94 % étaient blancs, 4 % étaient noirs et 1 % asiatiques ; 5 % étaient d’origine hispanique ou latino-américaine. Après 4 semaines de traitement de fond par la statine, le LDL-C de base moyen se situait entre 77 et 127 mg/dL dans les cinq bras de traitement de fond.

La différence entre REPATHA et le placebo dans le changement moyen en pourcentage du LDL-C de la ligne de base à la semaine 12 était de -71% (IC 95% : -74%, -67% ; p < 0,0001) et -63% (IC 95% : -68%, -57% ; p < 0,0001) pour les dosages de 140 mg toutes les 2 semaines et 420 mg une fois par mois, respectivement. La différence entre REPATHA et l’ézétimibe dans le pourcentage moyen de changement du LDL-C de la ligne de base à la semaine 12 était de -45% (IC 95% : -52%, -39% ; p < 0,0001) et -41% (IC 95% : -47%, -35% ; p < 0,0001) pour les dosages de 140 mg toutes les 2 semaines et 420 mg une fois par mois, respectivement. Pour des résultats supplémentaires, voir le tableau 4 et la figure 3.

Tableau 4 : Effet de REPATHA sur les paramètres lipidiques chez les patients atteints d’hyperlipidémie sous traitement de fond par statines (% de changement moyen entre le début de l’étude et la semaine 12 dans l’étude LAPLACE-2)

Groupe de traitement	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Cholestérol total
REPATHA toutes les 2 semaines vs. Placebo toutes les 2 semaines (Statine de fond : atorvastatine 10 mg ou 80 mg ; rosuvastatine 5 mg ou 40 mg ; simvastatine 40 mg)
Placebo toutes les 2 semaines (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg toutes les 2 semaines†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Différence moyenne par rapport au placebo (IC 95 %)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA une fois par mois vs. Placebo une fois par mois (Statine de fond : atorvastatine 10 mg ou 80 mg ; rosuvastatine 5 mg ou 40 mg ; simvastatine 40 mg)
Placebo une fois par mois (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg une fois par mois (n = 562)	-59	-50	-46	-34
Différence moyenne par rapport au placebo (IC 95 %)	-63 (-68, -57)	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA toutes les 2 semaines vs. Ezétimibe 10 mg par jour (statine de fond : atorvastatine 10 mg ou 80 mg)
Ezétimibe 10 mg par jour (n = 112)	-17	-16	-14	-…12
REPATHA 140 mg toutes les 2 semaines’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Différence moyenne par rapport à l’ézétimibe (IC 95%)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA une fois par mois vs. Ezetimibe 10 mg par jour (statine de fond : atorvastatine 10 mg ou 80 mg)
Ezétimibe 10 mg par jour (n = 109)	-19	-16	-11	-…12
REPATHA 420 mg une fois par mois (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Différence moyenne par rapport à l’ézétimibe (IC 95 %)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Estimations basées sur un modèle à entrées multiples qui tient compte de l’adhésion au traitement. †140 mg toutes les 2 semaines ou 420 mg une fois par mois donnent des réductions similaires du LDL-C

Figure 3 : Effet de REPATHA sur le LDL-C chez les patients atteints d’hyperlipidémie lorsqu’il est combiné avec des statines (% de changement moyen de la ligne de base à la semaine 12 dans LAPLACE-2)

Estimations basées sur un modèle à entrées multiples qui tient compte de l’adhésion au traitement Les barres d’erreur indiquent les intervalles de confiance à 95%

Étude 3 (DESCARTES,NCT01516879) était un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, d’une durée de 52 semaines, incluant 901 patients souffrant d’hyperlipidémie qui ont reçu un traitement de fond hypolipidémiant déterminé par le protocole, à savoir un régime hypocholestérolémiant, seul ou en plus de l’atorvastatine (10 mg ou 80 mg par jour) ou l’association d’atorvastatine 80 mg par jour et d’ézétimibe. Après stabilisation du traitement de fond, les patients ont été assignés au hasard à l’ajout d’un placebo ou de REPATHA 420 mg administré par voie sous-cutanée une fois par mois. Dans l’ensemble, l’âge moyen à l’inclusion était de 56 ans (fourchette : 25 à 75 ans), 23% étaient ≥ 65 ans, 52% de femmes, 80% de Blancs, 8% de Noirs et 6% d’Asiatiques ; 6% se sont identifiés comme étant d’ethnie hispanique ou latino. Après stabilisation sous le traitement de fond assigné, le LDL-C de base moyen se situait entre 90 et 117 mg/dL dans les quatre groupes de traitement de fond.

Chez ces patients présentant une hyperlipidémie sous un traitement de fond déterminé par le protocole, la différence entre REPATHA 420 mg une fois par mois et le placebo dans le pourcentage moyen de changement du LDL-C de la base à la semaine 52 était de -55% (IC 95% : -60%, -50% ; p < 0,0001) (tableau 5 et figure 4). Pour des résultats supplémentaires, voir le tableau 5.

Tableau 5 : Effet de REPATHA sur les paramètres lipidiques chez les patients atteints d’hyperlipidémie* (% de changement moyen entre le début de l’étude et la semaine 52 dans les étudesDESCARTES)

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Groupe de traitement	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Cholestérol total
Placebo une fois par mois (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg une fois par mois (n = 599)	-47	-39	-38	-26
Différence moyenne par rapport au placebo (IC 95 %)	-55 (-60, -50)	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Estimations basées sur un modèle à entrées multiples qui tient compte de l’adhésion au traitement *Avant la randomisation, les patients ont été stabilisés sous un traitement de fond constitué d’un régime hypocholestérolémiant, seul ou en complément de l’atorvastatine (10 mg ou 80 mg par jour) ou de l’association atorvastatine 80 mg par jour et ézétimibe.

Figure 4 : Effet de REPATHA420 mg une fois par mois sur le LDL-C chez les patients atteints d’hyperlipidémie dans DESCARTES

Estimations basées sur un modèle d’imputation multiple qui tient compte de l’adhésion au traitement Les barres d’erreur indiquent les intervalles de confiance à 95%

L’étude 4 (MENDEL-2, NCT01763827)était un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo et actif, d’une durée de 12 semaines, incluant 614 patients atteints d’hyperlipidémie qui ne prenaient pas de traitement hypolipidémiant au départ. Les patients ont été randomisés pour recevoir des injections sous-cutanées de REPATHA 140 mg toutes les 2 semaines, REPATHA 420 mg une fois par mois ou un placebo pendant 12 semaines. L’administration en aveugle d’ézétimibe était également incluse comme contrôle actif. Dans l’ensemble, l’âge moyen à l’inclusion était de 53 ans (fourchette : 20 à 80 ans), 18% étaient ≥ 65 ans, 66% étaient des femmes,83% des Blancs, 7% des Noirs et 9% des Asiatiques ; 11% se sont identifiés comme étant d’origine hispanique ou latino-américaine. Le LDL-C de base moyen était de 143 mg/dL.

La différence entre REPATHAet le placebo dans le pourcentage moyen de changement du LDL-C de la base à la semaine 12 était de -55%(IC 95% : -60%, -50% ; p < 0,0001) et -57% (IC 95% : -61%, -52% ; p <0,0001) pour les dosages de 140 mg toutes les 2 semaines et 420 mg une fois par mois,respectivement. La différence entre REPATHA et l’ézétimibe dans le pourcentage moyen de changement du LDL-C de la ligne de base à la semaine 12 était de -37% (IC 95% : -42%, -32% ; p <0,0001) et -38% (IC 95% : -42%, -34% ; p <0,0001) pour les dosages de 140 mg toutes les 2 semaines et 420 mg une fois par mois, respectivement. Pour des résultats supplémentaires, voirTableau 6.

Tableau 6 : Effet de REPATHA sur les paramètres lipidiques chez les patients atteints d’hyperlipidémie (% de changement moyen de la ligne de base à la semaine 12 dans MENDEL-2)

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Groupe de traitement	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Cholestérol total
Placebo toutes les 2 semaines (n = 76)	1	0	1	0
Ezétimibe 10 mg par jour (n = 77)	-17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg toutes les 2 semaines† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
Différence moyenne par rapport au placebo (IC 95 %)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Différence moyenne par rapport à l’ézétimibe (IC 95%)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo une fois par mois (n = 78)	1	2	2	0
Ezétimibe 10 mg par jour (n = 77)	-18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg une fois par mois (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Différence moyenne par rapport au placebo (IC 95 %)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Différence moyenne par rapport à l’ézétimibe (IC 95%)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26, -20)
Estimations basées sur un modèle d’imputation multiple qui tient compte de l’adhésion au traitement †140 mg toutes les 2 semaines ou 420 mg une fois par mois donnent des réductions similaires du LDL-C

L’étude 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) était un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, d’une durée de 12 semaines chez 329 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFH) sous statines avec ou sans autres traitements hypolipidémiants. Les patients ont été randomisés pour recevoir des injections sous-cutanées de REPATHA 140 mg toutes les deux semaines, 420 mg une fois par mois, ou un placebo. L’HFH a été diagnostiquée selon les critères de Simon Broom (1991). Dans l’étude 5, 38% des patients avaient une maladie cardiovasculaire athérosclérotique clinique. L’âge moyen au départ était de 51 ans (fourchette : 19 à 79 ans), 15 % des patients étaient ≥ 65 ans, 42 % étaient des femmes, 90 % étaient de race blanche, 5 % étaient asiatiques et 1 % étaient noirs. Le taux moyen de LDL-C à l’inclusion était de 156mg/dL et 76% des patients suivaient un traitement par statine de haute intensité.

Les différences entre REPATHA et le placebo dans le changement moyen en pourcentage du LDL-C de l’inclusion à la semaine 12 étaient de -61% (95% CI : -67%, -55%;p < 0.0001) et -60 % (IC 95 % : -68 %, -52 % ; p < 0,0001) pour les posologies de 140 m toutes les 2 semaines et 420 mg une fois par mois, respectivement. Pour des résultats supplémentaires, voir le tableau 7 et la figure 5.

Tableau 7 : Effet de REPATHA sur les paramètres lipidiques chez les patients atteints d’HFH (% de changement moyen de la ligne de base à la semaine 12 dans RUTHERFORD-2)

Groupe de traitement	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Cholestérol total
Placebo toutes les 2 semaines (n = 54)	-1	-1	-1	-2
REPATHA 140 mg toutes les 2 semaines† (n = 110)	-62	-56	-49	-42
Différence moyenne par rapport au placebo (IC 95 %)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo une fois par mois (n = 55)	4	4	4	2
REPATHA 420 mg une fois par mois (n = 110)	-56	-49	-44	-37
Différence moyenne par rapport au placebo (IC 95 %)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, -33)
Estimations basées sur un modèle à entrées multiples qui tient compte de l’adhésion au traitement †140 mg toutes les 2 semaines ou 420 mg une fois par mois donnent des réductions similaires du LDL-C

Figure 5 : Effet de REPATHA sur le LDL-C chez les patients atteints d’HFH (% de changement moyen de la ligne de base à la semaine 12 dansRUTHERFORD-2)

N = nombre de patients randomisés et dosés dans l’ensemble d’analyse complet Estimations basées sur un modèle à entrées multiples qui tient compte de l’adhésion au traitement Les barres d’erreur indiquent les intervalles de confiance à 95%

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH)

L’étude 6 (TESLA, NCT01588496)était un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, d’une durée de 12 semaines chez 49 patients (non traités par aphérèse lipidique) atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH). Dans cet essai, 33 patients ont reçu des injections sous-cutanées de 420 mgof de REPATHA une fois par mois et 16 patients ont reçu un placebo en complément d’autres traitements hypolipidémiants (par exemple, statines, ézétimibe). L’âge moyen au début de l’étude était de 31 ans, 49% étaient des femmes, 90% étaient blancs, 4% étaient asiatiques et 6% autres. L’essai incluait 10 adolescents (âgés de 13 à 17 ans), dont 7 ont reçu REPATHA. Au départ, le taux de LDL-C était de 349 mg/dL, tous les patients étant sous statines (atorvastatine ou rosuvastatine) et 92 % sous ézétimibe. Le diagnostic d’HFH a été posé par confirmation génétique ou par un diagnostic clinique basé sur une histoire de concentration de LDL-C non traitée > 500 mg/dL avec soit un xanthome avant l’âge de 10 ans, soit une preuve d’HFH chez les deux parents.

La différence entre REPATHA et le placebo dans le changement moyen en pourcentage du LDL-C de la ligne de base à la semaine 12 était de -31% (IC 95% : -44%, -18%;p < 0,0001). Pour des résultats supplémentaires, voir le tableau 8.

Les patients connus pour avoir deux allèles négatifs des récepteurs LDL(peu ou pas de fonction résiduelle) n’ont pas répondu à REPATHA.

Tableau 8 : Effet de REPATHA sur les paramètres lipidiques chez les patients avec HoFH (% de changement moyen de la ligne de base à la semaine 12 dans TESLA)

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Groupe de traitement	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Cholestérol total
Placebo une fois par mois (n = 16)	9	8	4	8
REPATHA 420 mg une fois par mois (n = 33)	-22	-20	-17	-17
Différence moyenne par rapport au placebo (IC 95 %)	-31 (-44, -18)	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Estimations basées sur un modèle à entrées multiples qui tient compte de l’adhésion au traitement

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