En 2004, les électeurs californiens ont approuvé la proposition 71 , l’initiative californienne de recherche sur les cellules souches et de guérison, qui autorisait 3 milliards de dollars US pour financer la recherche sur les cellules souches. Les partisans de cette mesure avaient préconisé de disposer des ressources nécessaires pour accélérer la fourniture de traitements et de remèdes à base de cellules souches aux patients dont les besoins médicaux ne sont pas satisfaits, notamment pour financer la recherche sur les cellules souches embryonnaires, qui ne recevait pas suffisamment de fonds fédéraux. Le California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) a été créé pour administrer les fonds. Le CIRM a utilisé les fonds des obligations pour accorder des subventions et des prêts aux chercheurs, aux institutions et aux entreprises de Californie pour la recherche fondamentale, les programmes de formation, le développement de l’infrastructure et le soutien des essais cliniques. Ce financement a permis à la Californie de se hisser au premier rang de la science des cellules souches. Le CIRM compte actuellement quelque 300 programmes actifs sur les cellules souches dans son portefeuille et les chercheurs financés par le CIRM ont publié plus de 3000 articles dans des revues scientifiques .

Environ un cinquième des dépenses du CIRM à ce jour, soit 647 millions de dollars US en janvier 2019, a été consacré au soutien des essais cliniques, qui font partie du portefeuille translationnel du CIRM en pleine expansion . La plupart de ces subventions et prêts ont été accordés au cours des trois dernières années. Au total, 33 essais ont été ajoutés entre 2015 et 2018 et 100,5 millions de dollars US ont été investis rien qu’en 2018 , alors que le CIRM cherchait à accélérer les tests des thérapies de cellules souches candidates avant de revenir devant les électeurs en 2020 pour un renouvellement du financement de 5 milliards de dollars US. L’investissement dans les essais cliniques nécessaires à l’autorisation de la FDA américaine de commercialiser la thérapie reflète la prise de conscience du CIRM que les essais de thérapies cellulaires sont beaucoup plus complexes que les médicaments à petites molécules chimiques et que les coûts élevés associés aux essais dépassent les ressources des centres médicaux universitaires et des petites sociétés biopharmaceutiques qui s’engagent dans la recherche sur les cellules souches . De plus, la complexité des essais des produits biologiques candidats à base de cellules souches augmente les incertitudes et les risques inhérents aux premiers essais cliniques, d’autant plus que la plupart de ces thérapies sont des premiers essais cliniques chez l’homme.

En mai 2011, le CIRM a financé son premier essai clinique, qui était également le premier essai chez l’homme d’une thérapie développée à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Quelque 7,5 ans plus tard, en décembre 2018, le conseil d’administration du CIRM a approuvé le financement de son 50e essai clinique . Cet article analyse ces 50 essais cliniques pour évaluer les priorités du CIRM. Compte tenu du rôle central du CIRM dans le domaine des cellules souches pluripotentes, le profil des essais permet également d’évaluer les progrès réalisés dans le domaine des cellules souches.

Profil des 50 premiers essais cliniques du CIRM

Les 50 premiers essais cliniques du CIRM couvraient 10 domaines pathologiques différents . Le plus grand nombre d’essais concernait des thérapies candidates pour les cancers du sang, les autres maladies du sang et les cancers solides. Ensemble, ces trois catégories représentent un peu plus de la moitié de tous les essais cliniques assistés du CIRM. La répartition des domaines thérapeutiques des 50 essais cliniques est la suivante : cancers du sang 19%, autres maladies du sang 19%, cancers solides 14%, applications neurologiques 12%, troubles rénaux 8%, diabète, maladies cardiaques, troubles oculaires et VIH-SIDA 6% chacun et maladies osseuses 4% . Le tableau 1 donne un aperçu des 50 premiers essais du CIRM, détaillant l’institution à laquelle la subvention a été accordée, le domaine de la maladie, le type de cellule d’intérêt et la phase de l’essai.

Comme on pouvait s’y attendre, la majorité de ces 50 essais cliniques sont des essais de phase précoce, principalement des essais de phase I conçus pour évaluer la tolérance et la sécurité et non pour évaluer l’efficacité comme le font les essais de phase ultérieure. Sur les 50 essais soutenus par le CIRM, 36 sont de phase I ou de phase I/II, c’est-à-dire des essais qui peuvent intégrer la planification et la transition de la phase I à la phase II. La plupart des essais de phase I soutenus par le CIRM sont conçus pour recruter un petit nombre de participants, allant de 6 à 18 patients, mais il y a quelques essais qui ciblent jusqu’à 57, 112 ou même 156 patients. Quelques-uns des essais soutenus par le CIRM sont passés en phase II et quatre ont commencé à recruter en phase III. Ces derniers essais sont ceux de BrainStorm Cell Therapeutics (NY, USA) pour la sclérose latérale amyotrophique, Medeor Therapeutics (CA, USA) pour les maladies rénales et l’un des deux traitements candidats de Humacyte (NC, USA) pour l’insuffisance rénale.

Deux essais de phase III ont été clôturés. Caladrius Biosciences (NJ, USA) a mis fin aux essais au cours d’un essai de phase III pour une thérapie expérimentale contre le mélanome du cancer de la peau, ostensiblement pour des raisons commerciales. De même, ImmunoCellular Therapeutics (CA, USA) a suspendu son essai de phase III d’une thérapie pour le cancer du cerveau glioblastome, apparemment pour des raisons financières. Comme les essais de phase III doivent recruter un plus grand nombre de patients que les phases précédentes, ils sont beaucoup plus coûteux. De nombreux produits expérimentaux échouent à ce stade, parfois décrit comme la « vallée de la mort », en raison des dépenses financières et de la difficulté à recruter un nombre suffisant de patients. Même si le CIRM reçoit un deuxième tour de financement par les électeurs, il n’aura pas les ressources nécessaires pour souscrire entièrement à la phase III des essais cliniques qu’il a précédemment soutenus et aura besoin d’un partenariat avec d’autres bailleurs de fonds.

Le CIRM a investi dans des travaux sur les cellules souches menés à la fois par des institutions universitaires et de petites sociétés de biotechnologie en Californie. Bien que 91% de tous les financements du CIRM à ce jour aient été alloués à des institutions académiques , un nombre important des essais cliniques soutenus par le CIRM sont menés par de petites sociétés de biotechnologie. Le CIRM a accordé des subventions ou des prêts à 16 de ces sociétés pour mener des essais cliniques sur les cellules souches et six de ces sociétés ont reçu le soutien du CIRM pour mener deux essais cliniques.

Bien que la campagne pour la proposition 71 ait souligné la nécessité de disposer de fonds publics pour développer des thérapies à partir de cellules souches embryonnaires humaines, seuls cinq des essais cliniques soutenus par le CIRM à ce jour ont testé des thérapies candidates dérivées de cellules souches embryonnaires humaines. Aucun des essais cliniques soutenus par le CIRM n’évalue encore les thérapies candidates développées à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines, qui ont été développées pour la première fois après le référendum.

Le premier essai clinique financé par le CIRM en 2011 était l’essai de phase I de Geron Corporation pour évaluer GRNOPC1, une thérapie candidate dérivée de cellules souches embryonnaires humaines pour le traitement des lésions graves de la moelle épinière. Cependant, après l’injection de cinq patients, apparemment sans qu’aucun d’entre eux ne souffre d’effets indésirables graves ou de preuves de rejet immunitaire du GRNOPC1, même après le retrait du médicament immunosuppresseur, Geron a interrompu l’essai. Dans une déclaration, la société a affirmé que sa décision était motivée par la rareté des capitaux et les conditions économiques incertaines et non par le manque de promesses des thérapies à base de cellules souches. Le nouveau directeur général de Geron, qui avait apparemment d’autres priorités que son prédécesseur, a indiqué que la société avait décidé de se concentrer sur ses nouvelles thérapies anticancéreuses, dont le développement était plus avancé. Geron a finalement vendu ses recherches sur les cellules souches et sa propriété intellectuelle à Asterias Biotherapeutics (CA, USA), une autre petite société de biotechnologie basée en Californie. Asterias a également reçu un financement du CIRM, pour son essai de phase I/IIa avec un nombre accru de patients, et l’approbation de la FDA américaine pour des essais sur davantage de types de lésions de la moelle épinière. Asterias a maintenant traité 25 patients sans effets secondaires graves et avec des résultats encourageants.

Une autre subvention du CIRM pour une thérapie dérivée de cellules souches embryonnaires humaines est allée à des chercheurs de l’Université de Californie du Sud pour un essai de phase I avec une thérapie testée pour la dégénérescence maculaire sèche liée à l’âge, une cible populaire pour les chercheurs sur les cellules souches pluripotentes. Deux autres prix ont été attribués à Viacyte, Inc. (CA, USA) pour ses deux essais de thérapies pour le diabète de type 1. Viacyte teste actuellement un traitement dérivé de cellules souches embryonnaires humaines pour remplacer les cellules bêta perdues chez les personnes atteintes de diabète. La thérapie est administrée en l’insérant dans une petite poche qui est transplantée sous la peau du patient pour la protéger du système immunitaire.

On peut se demander pourquoi le CIRM, qui a été ostensiblement créé pour promouvoir la recherche sur les cellules souches embryonnaires, a soutenu si peu d’essais cliniques avec des cellules souches pluripotentes. Mes discussions informelles avec le personnel du CIRM en juin 2018 ont affirmé que le CIRM a été ouvert, voire enthousiaste, à financer la recherche et les essais cliniques avec des thérapies développées à partir de cellules souches embryonnaires humaines lorsqu’il en a eu l’occasion. Compte tenu de ses ressources, le CIRM a été en mesure de financer toutes les propositions prometteuses soumises pour examen, et apparemment, l’écrasante majorité de ces propositions concernait des candidats thérapeutiques développés à partir de cellules souches adultes, dont beaucoup pour des thérapies contre le cancer. Ainsi, l’explication la plus simple est que le CIRM n’a pas eu la possibilité de financer des essais cliniques supplémentaires sur les cellules souches pluripotentes.

En outre, la Proposition 71 donne instruction au CIRM d’utiliser au maximum les ressources en donnant la priorité à la recherche sur les cellules souches ayant le plus grand potentiel de thérapies et de guérisons . Au cours des 15 années qui ont suivi l’adoption de la Proposition 71, des développements prometteurs ont eu lieu dans les traitements contre le cancer, l’édition de gènes, l’immunothérapie et la thérapie génique, qui n’avaient pas été prévus en 2004. Bon nombre des 45 autres essais cliniques bénéficiant du soutien du CIRM intègrent ces innovations. Outre l’utilisation de cellules souches adultes de différents types provenant de patients et de donneurs, dont certaines ont été génétiquement modifiées, les essais cliniques financés par le CIRM font également appel à des anticorps, à des récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T therapeutics), un type d’immunothérapie contre le cancer, à des protéines, à des nucléases à doigt de zinc, une enzyme de restriction artificielle conçue pour cibler des séquences d’ADN spécifiques, à des anticorps monoclonaux et à des médicaments conçus pour renforcer ou supprimer l’activité des cellules.

Pour donner quelques exemples de thérapies innovantes en cours d’évaluation dans les essais cliniques soutenus par le CIRM, l’Université de San Francisco (CA, USA) a un essai clinique de phase I utilisant des cellules souches hématopoïétiques provenant de la moelle sanguine de la mère pour traiter les bébés dans l’utérus atteints d’alpha thalassémie majeure, une maladie du sang qui est presque toujours mortelle. BrainStorm Cell Therapeutics (Californie, États-Unis) commence un essai de phase III en utilisant des cellules souches mésenchymateuses prélevées dans la moelle osseuse des patients et modifiées en laboratoire pour stimuler la production de facteurs neurotropes destinés à soutenir et à protéger les neurones des patients atteints de SLA. L’université de Californie à San Diego teste l’anticorps cirmtuzumab pour désactiver une protéine et ainsi ralentir la croissance de la leucémie et la rendre plus vulnérable aux médicaments anticancéreux. L’université de Stanford (CA, USA) recrute des patients pour un essai sur la leucémie cancéreuse à cellules B avec la thérapie cellulaire CAR-T qui fonctionne en isolant les cellules immunitaires T du patient, puis en les modifiant génétiquement pour qu’elles reconnaissent une protéine à la surface des cellules cancéreuses et déclenchent ainsi leur destruction. Capricor, Inc. (CA, USA) a achevé un essai de phase II pour des patients atteints d’une maladie cardiaque associée à la dystrophie musculaire de Duchenne, en utilisant des cellules de donneur dérivées du cœur. The City of Hope (CA, USA) recrute des patients pour un essai de phase I dans lequel des cellules souches progénitrices hématopoïétiques autologues modifiées par des nucléases à doigt de zinc ainsi que des doses croissantes de busalfan seront appliquées à des patients atteints du VIH/SIDA. Angiocrine Bioscience, Inc. (CA, USA), le 50e prix du CIRM pour un essai clinique, prévoit de tester des cellules génétiquement modifiées dérivées du sang de cordon ombilical pour voir si cela peut aider à atténuer ou accélérer la récupération des effets secondaires toxiques de la chimiothérapie chez les personnes subissant un traitement pour un lymphome et d’autres cancers agressifs du sang et des systèmes lymphatiques.

Réflexions

Que révèle le profil des 50 premiers essais cliniques du CIRM sur les progrès dans le domaine des cellules souches ? Le profil des essais cliniques soutenus par le CIRM indique que le domaine des cellules souches pluripotentes s’est développé plus lentement que ne l’avaient prévu de nombreux partisans de la Proposition 71 en 2004, qui supposaient que la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines conduirait rapidement à la découverte de nouvelles thérapies. Malheureusement, la publicité faite autour des cellules souches pluripotentes a souvent exagéré les affirmations positives et minimisé les difficultés à traduire les cellules souches pluripotentes en thérapies. La lenteur du développement de la thérapie génique aurait dû nous mettre en garde. Entre 1989 et 2015, 2 335 essais cliniques de thérapie génique ont été menés à bien, sont en cours ou sont en train d’être lancés dans le monde entier, mais ce n’est qu’en 2012 que la première thérapie génique a été approuvée dans l’UE et en 2017 que la FDA a approuvé l’utilisation d’une thérapie génique aux États-Unis . Les cellules souches embryonnaires humaines ont été dérivées pour la première fois en 1998 et les cellules souches pluripotentes humaines induites ont été découvertes en 2007. Le premier essai clinique avec des cellules souches embryonnaires humaines a débuté en 2009. Par conséquent, le petit nombre de thérapies candidates à base de cellules pluripotentes disponibles en Californie n’est pas surprenant. Cependant, cela devrait changer dans un avenir proche.

La bonne nouvelle est que des progrès dans la mise en place de thérapies à base de cellules souches pluripotentes dans les essais cliniques sont réalisés à la fois en Californie et ailleurs. Une analyse de 2018 des tendances récentes des essais cliniques basés sur des cellules souches pluripotentes humaines a documenté 29 essais de ce type avec des thérapeutiques dérivées de cellules souches embryonnaires humaines qui ont lieu en France, en Chine, au Brésil, en Israël, au Royaume-Uni, au Canada, en Corée et aux États-Unis. Il a également identifié trois essais cliniques basés sur des cellules souches pluripotentes humaines induites qui étaient menés au Japon, en Australie et au Royaume-Uni. D’autres essais avec des cellules souches pluripotentes ont débuté l’année dernière, dont plusieurs utilisent des cellules souches pluripotentes induites, notamment des essais au Japon pour diverses applications et un essai à l’UC San Diego Health utilisant des cellules souches pluripotentes induites pour le traitement du cancer du côlon. Le Japon, qui dispose d’un système d’approbation conditionnelle pour les produits de médecine régénérative, a accordé une approbation conditionnelle à un produit de traitement par cellules souches induites .

Une analyse de toutes les subventions actives du CIRM en juin 2019 à partir de la liste sur son site Web indique que le CIRM a de nombreux projets de recherche sur les cellules souches pluripotentes dans son pipeline. Le CIRM divise ses catégories de financement en plusieurs catégories en fonction du stade de développement. Parmi les projets de stade de découverte inception que le CIRM a financés en janvier 2019, neuf utilisaient des cellules souches adultes, neuf employaient des cellules souches pluripotentes induites, trois exploraient des thérapies avec des cellules souches embryonnaires humaines, un projet impliquait une programmation directe et l’approche d’une équipe de recherche consistait à combiner des cellules souches embryonnaires humaines et des souches pluripotentes induites. Ajoutés ensemble, 13 des 23 projets de l’étape de découverte initiale exploraient des thérapies potentielles développées à partir de cellules souches pluripotentes.

L’étape suivante de l’avancement de la recherche, l’étape de découverte de la quête, avait un profil similaire. Huit des subventions utilisaient une forme de cellule souche adulte, mais il y avait un plus grand nombre de projets explorant les applications des cellules souches pluripotentes. Dans cette catégorie, huit thérapies proposées étaient dérivées de cellules souches embryonnaires humaines. Sept autres promoteurs exploraient des thérapies candidates à partir de cellules souches pluripotentes induites, tandis que trois combinaient les deux types de cellules souches pluripotentes. Les autres initiatives de stade de découverte de la quête étudiaient l’application d’anticorps monoclonaux, de clusters bêta enrichis encapsulés, de nanoparticules et de programmation directe.

Les projets de recherche de traduction thérapeutique soutenus par le CIRM étaient également répartis entre ceux utilisant des cellules souches adultes et des cellules souches pluripotentes. Les chiffres étaient quatre projets de cellules souches adultes, deux initiatives dérivées de cellules souches embryonnaires humaines et deux utilisant des cellules souches pluripotentes humaines induites.

Les projets précliniques de stade avancé vraisemblablement sur le seuil de la demande d’approbation de la FDA étaient également divisés entre les projets de cellules souches adultes et pluripotentes. Ici, les chiffres étaient de deux applications de cellules souches adultes et d’une application de cellules souches embryonnaires humaines et de cellules souches pluripotentes humaines induites chacune.

Conclusion

Maintenant, 15 ans après l’adoption de la Proposition 71, le CIRM s’apprête à demander au peuple de Californie 5 milliards de dollars supplémentaires pour soutenir le développement du domaine des cellules souches. Si le CIRM reçoit un deuxième tour de financement de la part des électeurs californiens en 2020, il sera bien placé pour poursuivre son rôle de leader dans le domaine des cellules souches. De plus, il sera en mesure de jouer un rôle central en amenant une série de thérapies à base de cellules souches pluripotentes à travers le processus d’essai clinique et, espérons-le, pour au moins certaines d’entre elles, de recevoir l’approbation de la FDA.