1. Qu’est-ce que l’artémisinine et comment est-elle utilisée pour le traitement du paludisme ?

Isolés de la plante Artemisia annua, ou absinthe douce, l’artémisinine et ses dérivés sont des médicaments puissants connus pour leur capacité à réduire rapidement le nombre de parasites Plasmodium dans le sang des patients atteints de paludisme.

Les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (ACT) sont recommandées par l’OMS comme traitement de première et de deuxième intention du paludisme non compliqué à P. falciparum ainsi que du paludisme à P. vivax résistant à la chloroquine. Les ACT associent un dérivé de l’artémisinine1 à un médicament partenaire. Le rôle du dérivé de l’artémisinine est de réduire le nombre de parasites pendant les 3 premiers jours du traitement (réduction de la biomasse parasitaire), tandis que le rôle du médicament partenaire est d’éliminer les parasites restants (guérison).

L’OMS recommande actuellement 5 ACT différentes.2 Dans les zones où les autres ACT sont en échec, l’utilisation de l’artésunate-pyronaridine, une nouvelle ACT qui a reçu un avis scientifique positif de l’Agence européenne des médicaments, peut être envisagée.3 Deux traitements injectables, l’artésunate ou l’artéméther, sont recommandés pour le traitement du paludisme grave et doivent être suivis d’une ACT lorsque le patient peut tolérer un traitement oral.

L’accès accru aux ACT dans les pays où le paludisme est endémique a fait partie intégrante du succès remarquable de la réduction de la charge mondiale du paludisme au cours des 15 dernières années. On estime que 2,74 milliards de traitements par ACT ont été achetés par les pays au cours de la période 2010-2017. On estime que 62% de ces achats ont été effectués pour le secteur public.

Quelle est la définition de la « résistance à l’artémisinine »?

La résistance à l’artémisinine fait généralement référence à un retard dans l’élimination des parasites du paludisme de la circulation sanguine après un traitement par une ACT. Par conséquent, le composé d’artémisinine est moins efficace pour éliminer tous les parasites dans une période de 3 jours chez les patients qui sont infectés par des souches de paludisme résistantes à l’artémisinine.

Des études récentes ont démontré que les mécanismes de résistance développés par les parasites contre les composés de l’artémisinine n’affectent qu’un seul stade du cycle du parasite du paludisme chez l’homme : le stade de l’anneau. Il est donc plus approprié d’appeler la clairance retardée « résistance partielle », pour mettre en évidence cette caractéristique limitée dans le temps et spécifique au cycle. On ne sait pas si la résistance partielle à l’artémisinine pourrait ensuite évoluer pour affecter d’autres stades des parasites, se transformant en résistance complète.

Actuellement, même si les patients sont infectés par des parasites résistants à l’artémisinine, presque tous les patients traités par une ACT sont entièrement guéris, à condition que le médicament partenaire soit très efficace dans cette zone géographique. En l’absence de résistance au médicament partenaire, la résistance partielle à l’artémisinine entraîne rarement l’échec du traitement. En outre, rien ne prouve que la résistance partielle à l’artémisinine ait entraîné à elle seule une augmentation de la morbidité et de la mortalité dues au paludisme dans les SGP. Néanmoins, la proportion d’échecs thérapeutiques augmente lorsque la résistance à l’artémisinine et aux médicaments partenaires des ACT est présente, par rapport à la résistance au médicament partenaire seul.

Quel est l’état de la résistance partielle à l’artémisinine dans le monde ?

La résistance partielle à l’artémisinine est probablement apparue avant 2001, et avant le déploiement généralisé des ACT dans les GMS. A ce jour, elle a été confirmée dans 5 pays de la GMS : le Cambodge, la République démocratique populaire lao, le Myanmar, la Thaïlande et le Viet Nam.

Fin 2013, les chercheurs ont identifié un nouveau marqueur moléculaire : il a été démontré que des mutations dans le domaine de l’hélice de Kelch 13 (K13) étaient associées à un retard de la clairance du parasite in vitro et in vivo. Ce marqueur moléculaire permet une cartographie et un suivi plus précis de la distribution géographique de la résistance. Il pourrait également constituer un mécanisme de cartographie rétrospective de la résistance dans un grand nombre de contextes.

Des parasites porteurs de mutations dans le domaine de l’hélice K13 ont été signalés dans les 5 pays du GMS énumérés ci-dessus ainsi qu’en Guyane, où des études sont en cours pour évaluer l’impact de cette mutation sur la clairance retardée et l’efficacité des ACT, ainsi que sa propagation potentielle en Amérique du Sud et en dehors.

Les études moléculaires ont montré que la résistance partielle à l’artémisinine a émergé indépendamment dans plusieurs endroits du GMS et s’est propagée dans la sous-région. La mutation K13 identifiée en Amérique du Sud a également émergé indépendamment. En outre, des études in vitro et moléculaires récentes ont montré l’émergence d’une résistance partielle à l’artémisinine au Rwanda ; il est important de noter que les parasites résistants aux médicaments sont apparus indépendamment et ne se sont pas propagés en Afrique à partir de l’Asie du Sud-Est. La résistance partielle à l’artémisinine est apparue à la suite de plusieurs facteurs : de mauvaises pratiques de traitement, une adhésion insuffisante des patients aux régimes antipaludiques prescrits, et la disponibilité généralisée de monothérapies orales à base d’artémisinine et de formes inférieures aux normes du médicament.

Quel est l’état actuel des échecs des ACT dans le monde ?

La résistance à l’artémisinine seule entraîne rarement l’échec du traitement. Cependant, la résistance des parasites du paludisme aux médicaments partenaires des ACT peut conduire à un échec thérapeutique (indépendamment de la présence d’une résistance partielle à l’artémisinine). En conséquence, plusieurs ACT échouent dans la région du Grand Mékong une zone où la résistance à l’artémisinine et aux médicaments partenaires des ACT a été identifiée.

La portée géographique du problème pourrait s’élargir rapidement et avoir des conséquences importantes sur la santé publique : la propagation ou l’émergence indépendante de la résistance aux médicaments partenaires ou de la multirésistance au niveau mondial pourrait constituer une menace pour la santé publique, car il n’existe actuellement aucun médicament antipaludique alternatif présentant le même niveau d’efficacité et de tolérance que les ACT.

L’efficacité des ACT recommandés par l’OMS est évaluée par des études d’efficacité thérapeutique (ETT). Ces études menées à intervalles réguliers sur les mêmes sites permettent de détecter précocement les baisses d’efficacité des médicaments, fournissant des données probantes pour orienter les politiques nationales de traitement du paludisme.

Comment l’OMS soutient-elle les pays dans leurs efforts pour lutter contre la multirésistance, notamment la résistance partielle à l’artémisinine et la résistance aux médicaments partenaires des ACT ?

L’OMS travaille avec les programmes nationaux de lutte contre le paludisme, les institutions de recherche et d’autres partenaires – à l’intérieur et à l’extérieur des SGM – pour cartographier la présence de la résistance partielle à l’artémisinine et de la résistance aux médicaments partenaires ; cette dernière est tout aussi importante compte tenu des conséquences constatées en termes d’échecs de traitement par ACT.

Les TES restent le principal outil de surveillance de l’efficacité des traitements antipaludiques recommandés au niveau national dans tous les pays. Les marqueurs moléculaires sont un atout pour les signaux d’alerte précoce ou pour déterminer si les échecs de traitement par ACT sont dus à une résistance. Pour améliorer la réponse à la multirésistance dans la SGM, les pays, avec le soutien de l’OMS et des partenaires, collectent et analysent en permanence des données de qualité dans des sites sentinelles de la sous-région.

La réduction de la prévalence du paludisme dans la SGM – avec pour objectif ultime l’élimination – atténuera le risque de propagation des parasites multirésistants en dehors de la SGM. En collaboration avec les programmes nationaux de lutte contre le paludisme et les partenaires, l’OMS a dirigé l’élaboration de la stratégie d’élimination du paludisme dans la sous-région du Grand Mékong (2015-2030). Exigeant une action immédiate, la stratégie prévoit l’élimination de toutes les espèces de paludisme humain dans toute la SGM d’ici 2030, avec une action prioritaire ciblée sur les zones où des parasites du paludisme multirésistants ont été identifiés.

• Stratégie d’élimination du paludisme dans la sous-région du Grand Mékong (2015-2030)

Avec les conseils techniques de l’OMS, tous les pays de la SGM ont élaboré des plans nationaux d’élimination du paludisme. À mesure que les pays mettent en œuvre ces plans, l’OMS fournit un soutien technique continu par l’intermédiaire de ses 5 bureaux de pays de la SGM, des bureaux régionaux de New Delhi et de Manille, et du siège de l’Organisation à Genève.

En 2017, l’OMS a lancé le programme d’élimination du paludisme dans le Mékong (MME). L’équipe sous-régionale MME à Phnom Penh, au Cambodge, soutient la stratégie d’élimination du paludisme dans la région du Grand Mékong en facilitant la coordination et le dialogue entre les partenaires, en communiquant avec les parties prenantes externes et en coordonnant les initiatives transfrontalières.

Une action urgente maintenant permettra de réaliser des économies importantes à long terme, en améliorant la durabilité et l’impact sur la santé publique des interventions contre le paludisme dans le monde.

Qui finance ces efforts ?

La lutte pour l’élimination du paludisme dans les SGM est soutenue par les contributions généreuses d’un certain nombre de donateurs, notamment : le ministère australien des Affaires étrangères et du Commerce, la Fondation Bill &Melinda Gates, le Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme (Fonds mondial), le ministère britannique du Développement international et l’Agence américaine pour le développement international.

En réponse à l’émergence d’une résistance partielle à l’artémisinine dans les GMS, le Fonds mondial a lancé l’initiative régionale de résistance à l’artémisinine (RAI) en 2013. Les financements accordés dans le cadre de cette initiative ont permis aux pays d’acheter et de distribuer des produits de base tels que des moustiquaires imprégnées d’insecticide longue durée (MILD), des tests de diagnostic rapide et des médicaments dont la qualité est assurée. En 2017, le Fonds mondial a annoncé une extension du RAI (RAI2E), en engageant 242 millions de dollars US supplémentaires pour la période 2018 à 2020. L’OMS travaille avec les pays du GMS et le Fonds mondial pour optimiser l’utilisation de ce financement dans la sous-région.

Que faut-il encore faire pour lutter contre cette menace ?

L’intensification des interventions de prévention et de lutte et la mise en œuvre de toutes les recommandations de l’OMS nécessitent des ressources financières considérables, un engagement politique à long terme et une solide coopération transfrontalière. Les pays endémiques en dehors des SGM – et, en particulier, dans la Région africaine de l’OMS, où le paludisme a coûté la vie à quelque 404 500 personnes en 2017 – doivent également identifier des ressources supplémentaires pour prévenir l’émergence et la propagation d’une résistance partielle à l’artémisinine et aux médicaments partenaires.

L’un des défis les plus urgents consiste à renforcer la réglementation des marchés pharmaceutiques et à retirer une fois pour toutes les monothérapies orales à base d’artémisinine et les médicaments de qualité inférieure des marchés du monde entier.

Cette Q&A a été initialement publiée en avril 2013 et a été mise à jour pour la dernière fois en mai 2019.

Notes

1. Les dérivés de l’artémisinine comprennent l’artésunate, l’artéméther et la dihydroartémisinine.
2. artésunate-amodiaquine ; artésunate-méfloquine ; artésunate+sulfadoxine-pyriméthamine ; artéméther-luméfantrine ; dihydroartémisinine-pipéraquine.
3. Par le biais d’une procédure réglementaire connue sous le nom d’article 58, l’Agence européenne des médicaments (EMA) évalue la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments destinés à être utilisés exclusivement en dehors de l’Union européenne.