DISCUSSION

Dans cette vaste étude de cohorte, nous avons constaté que les patients diagnostiqués avec une stéatose hépatique induite par l’alcool avaient un risque élevé de développer une cirrhose et un décès prématuré, tant pour les hommes que pour les femmes. En revanche, les patients atteints de NAFLD de type 19 semblaient avoir la même espérance de vie que la population normale moyenne et le risque d’évolution vers une maladie hépatique terminale était faible.

L’étude était basée sur des données de registre, cliniques et histologiques. Le LPR est une source unique de données pour le suivi des résultats à long terme, comme dans cette cohorte de patients, et le couplage des dossiers à l’aide du numéro d’identification personnel unique garantit un suivi complet.

Le diagnostic de sortie du LPR peut varier en termes de validité, mais il est généralement élevé.20-22 Nous avons minimisé ce problème en procédant à un examen approfondi des dossiers médicaux et à une recherche dans le registre des pathologies pour compléter les informations diagnostiques disponibles dans le LPR. Le diagnostic d’index, alcoolique ou non alcoolique, a été établi à partir des informations sur la consommation d’alcool contenues dans le dossier médical au moment de la biopsie d’index et avant que nous ne demandions les données du LPR et du Registre des causes de décès. Cependant, si le patient avait un diagnostic lié à l’alcool à n’importe quel moment de la période de suivi, il était caractérisé comme ayant une stéatose alcoolique, indépendamment de sa consommation d’alcool. Les diagnostics CIM des registres n’ont pas été modifiés ou interprétés.

La majorité des patients n’avaient pas quitté la zone de prise en charge de l’hôpital de Hvidovre et les dossiers médicaux de la période de suivi étaient disponibles. Il ne peut être exclu que certains patients atteints de cirrhose clinique aient été traités par leur médecin généraliste et n’aient donc pas été enregistrés dans le LPR. Cependant, la structure du service de santé danois rend probable l’admission à l’hôpital de patients présentant une maladie hépatique cliniquement significative et la longue période de suivi rend cela encore plus probable.

Le décès est enregistré sans erreur dans le Registre des causes de décès alors que la cause du décès peut être mal classée. Les erreurs de classification dans les certificats de décès peuvent surestimer ou sous-estimer le risque de décès par cirrhose du foie. Dans le groupe de patients ayant une consommation excessive d’alcool connue, on pourrait s’attendre à une tendance à la surestimation de la cirrhose comme cause de décès, tandis que les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique sont moins susceptibles d’être suspectés de maladies chroniques du foie. Cela sous-estimerait la prévalence du diagnostic de cirrhose pour ce groupe de patients, tant dans le LPR que dans le registre des causes de décès. Chez les quatre patients qui ne sont pas décédés à l’hôpital, il est probable qu’un médecin généraliste ait rempli le certificat de décès. Au Danemark, c’est le médecin généraliste local du patient qui rédige le certificat de décès en cas de décès hors de l’hôpital. Cela rend le certificat plus valide en raison de leur connaissance du patient. Au cours de la période d’inclusion, un pourcentage élevé de patients décédés pendant l’hospitalisation ont été autopsiés. Nous pensons que les données sur les points finaux de la maladie du foie dans cette étude sont suffisamment valides même si la vérification histologique n’a pas pu être obtenue dans tous les cas.

Les patients ont été classés comme ayant une stéatose hépatique non alcoolique ou alcoolique sur les informations données au médecin sur la consommation d’alcool au moment de la biopsie hépatique d’index. Comme il ne s’agissait pas d’une étude prospective, la validité de la consommation d’alcool déclarée par le patient peut être remise en question et il est fort probable qu’elle était sous-estimée ; les patients ayant une consommation élevée d’alcool pourraient être classés à tort dans le groupe des patients non alcooliques. En raison de l’absence d’un marqueur sensible et spécifique de l’alcoolisme, il est impossible de prouver le statut de non-buveur des patients atteints de NAFLD. Nous avons essayé de compenser cette erreur de classification en examinant toutes les sorties enregistrées dans le LPR. Si le patient est sorti d’un hôpital pendant la période de suivi avec un diagnostic lié à l’alcool, il a été classé comme ayant une stéatose hépatique alcoolique, indépendamment de la date de cette hospitalisation. Neuf patients auraient été classés comme non alcooliques, sur la seule base des informations relatives à la consommation d’alcool figurant dans le rapport médical au moment de la biopsie hépatique de référence, mais un diagnostic lié à l’alcool a été enregistré au cours de la période de suivi et ils ont ensuite été reclassés dans le groupe des alcooliques. Deux d’entre eux ont développé une cirrhose. Ainsi, la prévalence de la cirrhose a été réduite dans le groupe non alcoolique, ce qui a probablement augmenté la validité de la classification.

Les patients peuvent avoir arrêté de boire de l’alcool après la biopsie du foie de référence et ces personnes peuvent ne pas avoir le même risque de développer une maladie chronique du foie que les personnes qui continuent à boire.14,15 Cependant, la conception de l’étude ne nous a pas permis d’analyser cet aspect plus en profondeur. La même méthode a été utilisée dans d’autres études de suivi7,15 mais en utilisant les informations uniques des registres, nous pensons que la classification en deux groupes, non alcoolique et alcoolique, est encore plus valide.

Les patients n’ont pas tous été examinés pour l’hépatite B, et les tests d’hépatite C n’étaient pas disponibles au moment de la biopsie hépatique d’index. Cependant, aucun de ces patients ne présentait de facteurs de risque connus pour le développement de l’hépatite C, et le suivi clinique n’a pas suggéré d’hépatite virale ; en outre, les biopsies hépatiques de tous les patients étaient compatibles avec une NAFLD ou une stéatose hépatique alcoolique et ne présentaient pas les résultats typiques d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C23,24. De plus, le Danemark est une région à faible prévalence d’hépatite infectieuse dans la population générale (0,08%).25,26 Cependant, nous reconnaissons que l’hépatite C peut être présente et que nous n’avons pas pu contrôler ce facteur de confusion potentiel dans l’étude de suivi.

Bouchier et ses collègues27 ont observé un taux de survie de 75% après 10 ans chez les patients diagnostiqués avec une stéatose hépatique alcoolique. Les patients avec ce diagnostic histologique avaient le meilleur taux de survie dans le spectre des maladies alcooliques du foie. Cependant, ils ont estimé la survie dans les différents groupes de patients à partir du moment du diagnostic, sans tenir compte de l’âge au moment du diagnostic. Nous avons effectué notre analyse statistique avec une entrée différée, en tenant compte à la fois de l’âge du patient et du moment de l’entrée au diagnostic. Ainsi, la distribution par âge n’était pas un biais. Nous avons constaté une mortalité significativement plus élevée chez les patients atteints de stéatose hépatique alcoolique par rapport aux patients atteints de NAFLD de type 1 et à la population générale, comme l’avaient déjà observé Orholm et ses collègues28 chez les patients atteints de maladies hépatiques liées à l’alcool. Les patients de notre cohorte atteints de NAFLD ont connu une évolution bénigne puisque seul un des 109 patients a développé une cirrhose après 16,7 ans de suivi et le taux de survie ne semble pas différer de celui de la population générale lorsque les courbes de survie sont comparées. Nous n’avons pas comparé statistiquement l’estimation de la survie avec la population générale, mais la courbe de survie de la population générale se situait dans l’intervalle de confiance du groupe de la stéatose hépatique non alcoolique, tant pour les hommes que pour les femmes (fig 2).

Nos résultats contrastent avec les rapports précédents sur le pronostic de la NAFLD1,6,9,11,29-33 et le risque de développer des maladies chroniques du foie. Cette divergence peut avoir plusieurs explications. Les autres études comprenaient principalement des patients sélectionnés atteints de NASH, ce qui explique l’incidence plus élevée de maladies hépatiques chroniques. Cependant, la cohorte de patients de notre étude était la même que celle des autres études, principalement des femmes obèses, et nous nous serions attendus à ce que l’histoire naturelle soit la même, avec le développement de la NASH et une prévalence élevée de cirrhose. Il semble que des facteurs autres que l’obésité contribuent au développement de la maladie hépatique chronique chez les patients atteints de NAFLD de type 1. On peut se demander si la stéatose hépatique non alcoolique pure prédispose à la NASH et au développement de la maladie hépatique chronique ou si la NASH se développe principalement sans la présence d’une stéatose hépatique, ce qui pourrait expliquer les différents taux de prévalence apparents de la cirrhose dans l’étude. Teli et ses collègues7 ont également constaté un bon pronostic pour les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique pure. La résistance à l’insuline et l’hyperlipidémie sont d’autres facteurs bien connus qui prédisposent à la stéatose hépatique, mais nous n’avons pas de données pour étayer cette hypothèse. L’histoire naturelle peut également être influencée par des différences génétiques ou nutritionnelles jusqu’à présent inconnues, ce qui pourrait expliquer les différents résultats des études menées aux États-Unis en particulier.

Il a déjà été démontré que l’obésité chez les patients alcooliques34 et non alcooliques prédispose au développement de la stéatose hépatique et de la maladie hépatique chronique35,36. L’obésité pourrait être un facteur contributif chez les patients de notre cohorte atteints de stéatose hépatique alcoolique, même si le nombre observé de cirrhoses parmi les 106 patients était comparable et non supérieur à celui d’autres rapports sur des patients non obèses atteints de stéatose hépatique alcoolique.15 Les patients non alcooliques de notre cohorte avaient un IMC médian extrêmement élevé de 42 kg/m2. Cela fait de notre population un groupe sélectionné, mais c’était aussi une occasion unique d’étudier l’histoire naturelle de la NAFLD dans une grande cohorte avec un suivi à long terme. Même s’ils étaient très obèses, un seul d’entre eux a développé une cirrhose au cours des 16,7 années de suivi.

En conclusion, dans cette étude de suivi à long terme, nous avons démontré une prévalence élevée de cirrhose chez les patients atteints de stéatose hépatique alcoolique, contrairement à une évolution clinique bénigne chez les patients atteints de NAFLD de type 1, sans surmortalité. Il est important que les cliniciens réalisent que la stéatose hépatique est l’une des causes les plus courantes de dysfonctionnement hépatique, mais que peu de personnes non alcooliques semblent développer une maladie hépatique chronique. Cependant, davantage d’informations sur l’histoire naturelle de la NAFLD dans de grandes études de suivi prospectives sont nécessaires pour guider les décisions futures sur la stratégie de diagnostic et l’identification des sous-groupes présentant un risque de développer une maladie hépatique chronique et le besoin potentiel de futurs traitements spécifiques.