INTRODUCTION

Les produits de combinaison sont définis comme des thérapeutiques combinant deux ou plusieurs produits (médicament/appareil, produits biologiques/appareil, produits biologiques/médicaments, ou médicament/appareil/ produits biologiques) réglementés et vendus comme une seule unité. L’évolution de ces thérapies et traitements pharmaceutiques et biologiques s’accompagne de la nécessité de mettre au point des mécanismes d’administration appropriés pour ces applications. Lors du développement d’un produit combiné, de nombreux éléments doivent être pris en compte – les relations entre le développement du dispositif et le produit pharmaceutique ou biologique, l’établissement précoce de stratégies réglementaires et cliniques, la compréhension des besoins de l’utilisateur, la détermination des exigences du produit, ainsi que la variation de la fabrication du dispositif.

Stratégie de développement &Scaling

Un processus efficace de développement de produits combinés commence par la compréhension des stratégies réglementaires/cliniques. La création de stratégies dès le début permettra de s’assurer que le développement du dispositif est aligné sur le développement pharmaceutique (médicament) ou biologique et les exigences réglementaires applicables, ce qui, à son tour, réduira le temps de mise sur le marché.

Une stratégie réglementaire/clinique intégrée permet de dé-risquer considérablement le produit au début du développement, ainsi que de réduire le nombre de questions de l’agence d’examen.

Stratégie réglementaire
Les soumissions réglementaires de produits combinés impliquent de remplir les exigences médicamenteuses/biologiques et une version à l’échelle du dossier historique de conception du dispositif. La quantité de documentation relative au développement du dispositif peut varier en fonction de l’agence réglementaire principale, basée sur le mode d’action principal (PMOA) du produit, qui examine la documentation (dispositif – CDRH, médicament – CDER, ou biologique – CBER). La désignation du PMOA avec la forme la plus simple d’utilisation prévue est la clé de la rapidité de la soumission. Par conséquent, il y a deux questions à considérer.

Qu’est-ce que la PMOA du produit combiné ?
La PMOA est la composante thérapeutique principale qui se concentre sur l’utilisation prévue du produit combiné. Par exemple, dans un stent à élution médicamenteuse destiné à ouvrir les artères malades, le PMOA est la capacité du dispositif à ouvrir l’artère. Le médicament fournit un PMOA secondaire en tant qu' »aide ». Dans cet exemple, le produit sera probablement soumis au Center for Devices and Radiological Health (CDRH) de la FDA, qui approuve et autorise les dispositifs médicaux. Si le PMOA est lié à la composante médicament d’un produit médicamenteux/appareil, le Center for Drug Evaluation and Research (CDER) sera le centre principal de la FDA. L’agence chargée de l’examen peut être impliquée ou non dans les inspections cGMP/PAI des installations enregistrées. Cependant, l’agence principale sous-traite généralement l’examen de l’autre partie constitutive à son ou ses homologues.

En dernier lieu, le promoteur doit définir le PMOA. Les entreprises qui ont du mal à déterminer le PMOA peuvent soumettre une demande de désignation (RFD), permettant à la FDA de rendre une décision contraignante. Si ce n’est pas clair, l’agence utilisera un algorithme pour catégoriser la PMOA du dispositif.

Quelles demandes de soumissions de marketing &seront requises ?
Selon la PMOA et le centre principal de la FDA, un fabricant peut être tenu de procéder à des essais cliniques en utilisant un ou plusieurs des éléments suivants – l’exemption pour dispositif de recherche (IDE) pour un dispositif, et la nouvelle drogue de recherche (IND) ou la nouvelle demande de médicament (NDA) pour un médicament. Déterminer la voie de soumission est essentiel pour comprendre la stratégie d’essai clinique. Par conséquent, cette connaissance aide à identifier le calendrier de développement du dispositif et le niveau de robustesse du produit nécessaire avant que la soumission ne puisse avoir lieu.

Stratégie clinique
La stratégie clinique établit des jalons critiques pour le développement du dispositif, tels que le moment où les prototypes de faisabilité ou le développement de l’électronique et du logiciel au niveau du tableau d’affichage sont nécessaires. Ces jalons se poursuivent tout au long du processus jusqu’au moment où les tests de vérification de la conception doivent être terminés et où le produit équivalent au plan commercial doit être disponible. Les premières études cliniques peuvent être menées avec des prototypes qui produisent la technologie essentielle du dispositif de base, mais ne nécessitent pas le dispositif dans sa configuration commerciale finale. Il arrive cependant un moment où le dispositif doit être « de type production » et fabriqué selon les BPFa, vérifié par rapport aux exigences de la conception et validé pour montrer qu’il répond à l’utilisation et aux besoins prévus. C’est à ce moment-là qu’il est précieux d’avoir une stratégie réglementaire/clinique intégrée entre le client et le CMO/fournisseur.

Il est impératif que l’équipe de développement du dispositif comprenne les étapes critiques du développement du médicament afin que des ressources adéquates soient appliquées et qu’il soit possible de déterminer si le dispositif atteindra les niveaux de performance et de répétabilité nécessaires pour mener un développement efficace du médicament. Comprendre le calendrier clinique dès le début permet de s’assurer que l’approche la plus efficace est envisagée en échelonnant la stratégie de développement de manière appropriée.

L’endroit où les études auront lieu est également important ; il a tendance à être plus facile de recruter des patients et moins coûteux de mener des études en dehors des États-Unis. Cependant, la FDA peut être moins encline à accepter les données cliniques en raison de la confiance dans le plan d’étude des données cliniques du promoteur et de l’intégrité des données elle-même. Avec les directives de 2015 sur ce sujet, les entreprises disposent de lignes directrices plus claires et d’un meilleur chemin vers l’acceptation.

DÉTERMINER LES BESOINS DU PRODUIT
Définir les besoins de l’utilisateur, de l’entreprise ou de la partie prenante est fondamental pour développer un produit qui aura du succès. Pour satisfaire ces besoins, le produit doit être :

• Utilisable – répondre à un besoin spécifique

• Utilisable – facile à comprendre et à manipuler

• Désirable – attrayant pour l’utilisateur visé de sorte qu’il soit adopté dans leur usage quotidien

• Fabriquable – la sortie du processus est fidèle à la valeur réelle ou à la cible souhaitée et répétable

Un processus intégré de développement de produits, combinant les principes de conception centrée sur l’humain avec une solide philosophie de conception pour la fabrication, améliore la probabilité de succès et la vitesse de mise sur le marché. De plus, des niveaux appropriés de recherche en conception sont nécessaires pour comprendre pleinement les besoins des utilisateurs.

EXIGENCES DU PRODUIT

Les besoins des utilisateurs et des parties prenantes identifiés au cours du développement du dispositif sont ensuite traduits en exigences d’entrée de conception (exigences du produit) – avec un niveau de détail d’ingénierie – et, finalement, en spécifications de fabrication. Les produits combinés se composent de plusieurs sous-systèmes qui doivent être bien définis et compris pour garantir que le produit fonctionnera comme prévu. Lorsque le logiciel et l’électronique font partie intégrante du dispositif d’administration de médicaments, le développement est encore plus complexe. Alors que certaines exigences peuvent être examinées indépendamment, un ensemble d’exigences doit être développé pour l’intégration du médicament et du dispositif ensemble – en mettant l’accent sur la façon dont chaque partie constitutive peut affecter négativement l’autre.

Une fois que le profil de produit cible (PPC) de la substance médicamenteuse est établi, le relier aux aspects de la science des matériaux du développement du dispositif est essentiel pour des choses telles que la stabilité, la toxicité et les études ADME. Une façon de définir plus clairement cette relation se situe au début du développement, avec l’utilisation de la qualité par la conception (QbD). Le QbD (point de vue du médicament) et la preuve de concept (dispositif) ne s’excluent pas mutuellement. Grâce au développement d’un espace de conception, le QbD permet d’établir le profil du produit cible (TPP) de la substance médicamenteuse. Cependant, l’espace de conception du PPT peut être influencé par les propriétés des matériaux (dispositif d’administration du médicament) où le produit entre en contact. Cette interaction potentielle dans le temps (stabilité) peut éventuellement altérer l’efficacité du médicament, la stérilité, etc, ce qui à son tour diminue l’efficacité et l’efficience du produit pharmaceutique pour l’effet thérapeutique.

Performance du médicament
Les exigences qui se concentrent sur le médicament seul décrivent généralement comment la molécule et la formulation doivent être configurées pour que le médicament ait son effet désiré une fois qu’il interagit avec le patient. Ces exigences comprennent souvent la pharmocinétique, la pharmodynamique et d’autres définitions de la performance pharmacologique.

Performance du dispositif
Les exigences spécifiques au dispositif décrivent généralement comment le dispositif interagira avec l’utilisateur et comment le médicament sera préparé pour être administré. L’ingénierie des facteurs humains, la recherche en conception et la conception industrielle (collectivement connues sous le nom de conception centrée sur l’humain) jouent toutes un rôle important dans l’établissement de ces exigences relatives au dispositif. La façon dont le dispositif est utilisé est essentielle pour garantir que le médicament est administré comme prévu. Les produits combinés doivent être faciles à utiliser et, au cours du processus de développement, les niveaux appropriés de risque pour l’utilisateur doivent être évalués. Des études formelles d’utilisabilité, au début du processus de développement, informent la conception du dispositif et les études de performance technique.

Médicament &Intégration du dispositif
Développer les exigences pour savoir où le dispositif a un impact sur la performance du médicament est la partie la plus difficile de ce processus. Un partenariat entre les équipes de développement de médicaments et de dispositifs est essentiel pour réussir, ainsi qu’une compréhension des besoins de chaque groupe (éducation bilatérale). Les entreprises de développement de dispositifs doivent comprendre les mécanismes de dispersion des médicaments (par exemple, aérosol, transdermique, sous-cutané) afin d’identifier les caractéristiques du dispositif qui peuvent avoir un impact sur l’administration du médicament. De même, les entreprises de développement de médicaments doivent comprendre la fabrication et la variation des dispositifs tout en prêtant attention à la sélection des matériaux – cela pourrait avoir un impact sur l’administration des médicaments et les performances.

Les deux groupes doivent également comprendre la nature du développement des dispositifs et la nature clinique du développement des médicaments, afin que ces interfaces critiques puissent être identifiées, quantifiées et stabilisées rapidement et générer des données cliniques robustes. Voici des exemples d’interfaces médicament/dispositif et la façon dont les deux groupes peuvent générer des exigences.

Système de fermeture de conteneur
Les dispositifs sont souvent considérés comme une partie ou la totalité d’un système de fermeture de conteneur (CCS). Selon le document FDA Guidance for Industry-Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics,  » Un système de fermeture de conteneur désigne la somme des composants d’emballage qui, ensemble, contiennent et protègent la forme posologique. Cela comprend les composants d’emballage primaires et les composants d’emballage secondaires, si ces derniers sont destinés à fournir une protection supplémentaire au produit pharmaceutique. » Cette distinction critique est importante car les flacons, ampoules, bouteilles ou composants moulés qu’une entreprise utilise pour abriter un médicament doivent être testés avec le médicament et être considérés comme un « tout » tout au long du processus de développement du produit.

L’intégrité et l’efficacité du médicament sont des aspects supplémentaires pour lesquels les CCS doivent être testés de manière approfondie contre les conditions de bord de défaillance. Toute violation potentielle d’un CCS pour un produit stérile, parentéral ou injectable pourrait introduire des sous-produits, des toxines, des impuretés ou d’autres matières étrangères qui pourraient avoir un impact sur le profil de stabilité du produit pharmaceutique ; le produit pharmaceutique pourrait être moins efficace pour l’état pathologique ciblé, des réactions indésirables pourraient se manifester en raison des matières étrangères ou du produit dégradé, ou une combinaison de ces deux phénomènes pourrait se produire. Le CCS doit permettre l’intégrité du produit tout au long de la chaîne d’approvisionnement jusqu’à la fin de la péremption.

Formulation
La formulation du médicament peut avoir un impact sur la façon dont le médicament se déplace, interagit et est délivré par le dispositif. Certaines formulations peuvent être sensibles au cisaillement moléculaire et nécessitent une délivrance lente et laminaire à travers le dispositif, tandis que d’autres formulations (en particulier les inhalateurs) peuvent avoir des charges statiques élevées qui s’attirent au plastique, nécessitant des matériaux de dispositif qui dissipent l’électricité statique. De plus, certaines formulations doivent être développées en tenant compte de l’intention du dispositif et de la méthode de stérilisation. Certaines substances, en particulier les peptides, sont extrêmement labiles à la chaleur, où les molécules de protéines peuvent se briser, se dégrader ou se modifier en une nouvelle forme avec des profils d’impuretés élevés qui peuvent devenir toxiques s’ils sont administrés.

Device
Le dispositif peut avoir un impact significatif sur la performance du produit. Tout d’abord, le dispositif est la principale interface utilisateur, contrôlant la partie utilisateur de la façon dont le médicament est délivré. L’ingénierie des facteurs humains et le design industriel devraient influencer cette partie du développement du dispositif. Le dispositif est le moyen par lequel le médicament est pressé, extrudé, inhalé ou autrement « délivré » au patient. Les exigences qui établissent la position du médicament – avant l’administration, le chemin d’administration, la méthode d’activation de l’administration – ont toutes un impact sur la quantité (volume) et le taux (temps) de pénétration du médicament dans le patient.

VARIATION DE FABRICATION DU DISPOSITIF
Il est de notoriété publique que le dispositif A n’est pas le même que le dispositif B lorsqu’il est vu à une micro-échelle. C’est là que les spécifications entrent en jeu. Un dispositif sera fabriqué selon des spécifications qui contrôlent le plus souvent la taille d’une caractéristique et/ou sa position par rapport à une autre caractéristique. Il est très important de le comprendre, surtout pour ceux qui ont une formation pharmaceutique ou biologique. Un dispositif est constitué de plusieurs composants, chacun ayant plusieurs caractéristiques et chaque caractéristique nécessitant un certain niveau de tolérance de fabrication, ce qui crée beaucoup de place pour la variation des performances du dispositif.

Les spécifications sont dérivées des exigences ; cependant, les spécifications ne sont pas des exigences elles-mêmes. Si l’exigence d’une seringue à ressort est de délivrer le médicament dans les 1 à 2 secondes suivant son actionnement, l’équipe du dispositif doit créer des spécifications et des tolérances de fabrication pour générer ce résultat.

Dans l’exemple suivant, la viscosité du médicament nécessite une spécification pour que ce système réponde à l’exigence. De même, différentes caractéristiques de cette simple seringue à ressort ont des spécifications et des tolérances qui leur sont appliquées pour répondre à cette exigence.

• Diamètre intérieur de la seringue : 1.00 mm +/- 0,05 mm

• Diamètre extérieur du piston : 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Diamètre intérieur de l’aiguille : 0,3 mm +/- 0,01 mm

• Viscosité du médicament : XXXX +/- XXXX

• Viscosité du médicament : XXXX +/- XXXX

Le fabricant de seringues est responsable de s’assurer que les seringues répondent à la spécification de 1,00 mm +/-0,05 mm. Le fabricant de pistons est chargé de s’assurer que les pistons répondent à la spécification de 1,10 mm +/- 0,05 mm, et ainsi de suite.

De même, lorsque le logiciel et l’électronique sont impliqués, des algorithmes complexes peuvent être développés très tôt pour exécuter une fonction à l’aide d’un, deux ou trois dispositifs prototypes. Pendant le développement, les équipes chargées du logiciel et de l’électronique doivent comprendre les tolérances du fabricant pour les capteurs, les processeurs et autres, ainsi que pour les composants moulés ou fabriqués. Le développement du logiciel peut nécessiter un développement continu à mesure que des unités supplémentaires sont produites et que la variation des composants commence.

Il ne faut pas négliger les attentes réglementaires concernant la gestion de la configuration pour les dispositifs médicaux avec des plateformes logicielles. La gestion de la configuration garantit que les configurations telles que construites sont conformes à leurs exigences documentées et sont construites selon les versions correctes de ces documents. Un modèle de capacité de gestion de la configuration devrait être établi dès les premières étapes du développement du dispositif jusqu’à la fin de vie.

Les bonnes tolérances pour différentes caractéristiques
Partager avec le fabricant pendant le processus de conception, ou travailler avec une société de développement de dispositifs qui comprend vraiment la fabrication, permet de s’assurer que les premiers concepts ne dépendent pas de caractéristiques de composants qui ne peuvent pas être produites dans des volumes plus élevés. Lors de la fabrication d’un seul ou d’un faible volume de composants, il est souvent possible d’obtenir des tolérances plus faibles. Cependant, dans des volumes plus élevés, plus de variation est insérée dans le processus de fabrication.

Tests de caractérisation
Une fois que les spécifications et les tolérances initiales sont établies (avec l’apport de la fabrication), les pièces peuvent être prototypées à leurs limites de spécification pour déterminer si les tolérances sont appropriées. Lorsque la performance est caractérisée par rapport à une gamme de tailles d’éléments, on parle souvent d’essais de caractérisation. Cela donne l’assurance que les spécifications et les tolérances de fabrication donneront un produit qui répondra aux exigences lorsqu’il sera fabriqué à des volumes commerciaux. Les caractéristiques de prototypage, à leurs limites de taille, permettent de raffiner le logiciel et les algorithmes complexes qui peuvent s’interfacer avec l’utilisateur ou être responsables du contrôle de certains aspects de l’administration du médicament.

Les tests de caractérisation, intégrés au processus de développement, sont essentiels pour comprendre comment les interactions entre le médicament et le dispositif seront observées lors de la fabrication à grande échelle. Cette activité peut être planifiée et exécutée dans le cadre de la stratégie plutôt que de dépanner les erreurs/défauts une fois que la variation des composants entre dans le processus.

SOMMAIRE
Il y a de nombreux éléments à prendre en compte lors du développement d’un produit combiné et une plus grande chance de succès avec une implication précoce dans la conception et un examen attentif des besoins de connaissances de chacun. Avant de commencer le développement de votre produit combiné, considérez ce qui suit :

• L’établissement précoce de la stratégie réglementaire et clinique aidera à garantir que le développement d’un dispositif à échelle appropriée répond aux exigences réglementaires et est en ligne avec les étapes cliniques.

• Les besoins des utilisateurs et des parties prenantes sont la base du développement du produit et aident à garantir que le bon produit est développé.

• Les exigences du produit garantissent que le produit a été construit correctement et doivent être déterminées pour :

  – Performance du médicament
  – Performance du dispositif
  – Performance de l’intégration médicament/dispositif

• La variation de fabrication du dispositif doit être comprise et conçue pour. Des tests de caractérisation doivent être effectués pour comprendre l’impact des spécifications et des tolérances de fabrication sur les performances du produit.

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