Abstract

Nous avons évalué si l’ajout de mélatonine à l’alprazolam a des effets de prémédication supérieurs à ceux de l’un ou l’autre médicament seul. Un essai prospectif, en double aveugle et contrôlé par placebo a assigné au hasard 80 patients adultes (ASA 1&2) avec un score analogique visuel (VAS) d’anxiété ≥3 à recevoir un comprimé contenant une combinaison d’alprazolam 0,5 mg et de mélatonine 3 mg, d’alprazolam 0,5 mg, de mélatonine 3 mg ou de placebo par voie orale 90 min avant une anesthésie standard. Les principaux critères d’évaluation étaient la modification du score d’anxiété et de sédation 15, 30 et 60 minutes après la prémédication, et le nombre de patients présentant une perte de mémoire pour les cinq images montrées à différents moments, évalués après 24 heures. L’ANOVA à sens unique, l’analyse de variance à mesures répétées de Friedman, les tests de Kruskal Wallis et du chi carré ont été utilisés comme il se doit. L’association médicamenteuse a produit la réduction maximale de l’EVA de l’anxiété (3 (1,0-4,3)) par rapport à la ligne de base à 60 min (). Les scores de sédation à différents moments et le nombre de patients ne reconnaissant pas l’image présentée 60 minutes après la prémédication étaient comparables entre l’association médicamenteuse et l’alprazolam seul. L’ajout de mélatonine à l’alprazolam a eu un effet anxiolytique supérieur à celui des deux médicaments seuls ou du placebo. L’ajout de mélatonine n’a pas aggravé le score de sédation ni l’effet amnésique de l’alprazolam seul. Cette étude a été enregistrée, approuvée et publiée sur ClinicalTrials.gov. Numéro d’identifiant : NCT01486615.

1. Introduction

Les benzodiazépines sont parmi les médicaments préopératoires les plus populaires pour produire une anxiolyse, une amnésie et une sédation pour les patients venant pour une chirurgie . Les benzodiazépines sont paradoxalement associées à une augmentation des épisodes d’éveil pendant le sommeil, de l’agitation et des effets de gueule de bois. L’alprazolam, une benzodiazépine de la classe des antipsychotiques, est plus anxiosélectif que les autres prémédicaments de ce groupe comme le midazolam, le lorazépam ou le diazépam . Il a également été signalé pour montrer des épisodes d’éveil .

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine), une hormone pinéale endogène lorsqu’elle est administrée par voie orale comme prémédicament, entraîne également une anxiolyse et une sédation préopératoires . Elle n’altère pas les capacités cognitives et psychomotrices ni la qualité de la récupération. Ses propriétés anxiolytiques, sédatives, hypnotiques, analgésiques, anti-inflammatoires, antioxydantes et chronobiotiques le distinguent comme un prémédicament alternatif attrayant .

Les benzodiazépines sont associées à la suppression des niveaux de mélatonine endogène pour montrer probablement les épisodes accrus d’éveil pendant le sommeil, l’agitation et les effets de hang over . Nous supposons que les épisodes d’éveil produits par l’alprazolam peuvent être réduits en le combinant avec de la mélatonine exogène, ce qui pourrait favoriser un sommeil profond et améliorer le stress préopératoire. A notre connaissance, la combinaison de mélatonine et d’alprazolam comme prémédication n’a pas été évaluée. Par conséquent, nous avons conçu cet essai factoriel prospectif, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo pour évaluer si l’ajout de mélatonine à l’alprazolam présente un avantage par rapport à l’alprazolam ou à la mélatonine seule dans la prémédication.

2. Méthodes

Après avoir obtenu l’approbation du comité d’éthique de recherche institutionnel et le consentement éclairé écrit de chaque patient, nous avons étudié quatre-vingts patients ASA 1 et 2, âgés de 18 à 65 ans ayant un score VAS d’anxiété de trois ou plus, prévus pour recevoir une anesthésie générale pour une cholécystectomie laparoscopique. Les patients prenant des analgésiques, des sédatifs, des antiépileptiques ou des antidépresseurs, souffrant d’obésité (IMC ≥ 28) ou de maladie neuropsychiatrique, ayant des antécédents d’allergie aux médicaments de l’étude ont été exclus.

A l’aide de numéros aléatoires générés par ordinateur et dissimulés jusqu’à l’obtention du consentement, les patients ont été affectés à l’un des quatre groupes de vingt chacun. Les patients du groupe un ont reçu un comprimé contenant la combinaison d’alprazolam oral (0,5 mg) et de mélatonine (3 mg). Les patients du groupe 2 ont reçu de l’alprazolam (0,5 mg). Les patients du groupe 3 ont reçu de la mélatonine (3 mg). Les patients du groupe quatre ont reçu un comprimé placebo d’apparence similaire. Tous les patients n’ont reçu qu’un seul comprimé avec des gorgées d’eau plate, environ 90 min avant l’intervention chirurgicale.

Un jour avant l’intervention chirurgicale, lors de la visite préanesthésique, tous les patients ont reçu des explications sur la nature de l’étude et les différentes échelles qui seront utilisées. Une échelle visuelle analogique (EVA) linéaire de 10 cm a été utilisée pour évaluer leur niveau d’anxiété. Les extrêmes de l’échelle d’anxiété VAS ont été marqués comme « aucune anxiété » à l’extrémité 0 et « anxiété aussi mauvaise que possible » à l’extrémité 10 cm. La sédation a été évaluée sur une échelle en cinq points (0 = alerte, 1 = se réveille à la voix, 2 = se réveille avec une stimulation tactile douce, 3 = se réveille avec une stimulation tactile vigoureuse, et 4 = absence de réaction) et l’orientation, sur une échelle en trois points (0 = aucune, 1 = orientation dans le temps ou dans l’espace, et 2 = orientation dans les deux). Pour tester la mémoire, on a évalué le rappel de cinq images simples différentes et de deux événements. Les images à utiliser étaient numérotées séquentiellement au dos et leurs noms imprimés au recto.

Approximativement 90 min avant la chirurgie, chaque patient a été emmené dans une pièce calme. La pression artérielle non invasive, la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire et la SpO2 ont été surveillées. Puis les images un (tasse sur une assiette) et deux (fruits) ont été montrées respectivement 10 min avant et juste avant l’administration du médicament. Les patients ont été invités à prendre le médicament de l’étude par voie orale avec 15 ml d’eau plate, conformément à l’affectation des groupes, par un investigateur non impliqué dans la prise en charge des patients ou la collecte des données par la suite. Les scores d’anxiété, de sédation et d’orientation ont été évalués juste avant et 15 minutes, 30 minutes et 60 minutes après l’administration du médicament. À ces moments, les images trois (oiseaux), quatre (lièvre) et cinq (voiture) ont également été montrées, respectivement.

Dans la salle d’opération, l’accès intraveineux a été sécurisé et la mépéridine 1 mg/kg administrée par voie intraveineuse. Puis de la lidocaïne intraveineuse 20 mg en bolus a été administrée suivie de propofol via une pompe à perfusion à 100 mL/h jusqu’à ce que la perte de réponse à la commande verbale et la perte du réflexe des cils soient constatées. Du vecuronium 0,1 mg/kg et de l’isoflurane dans de l’oxygène ont été administrés pour maintenir une profondeur d’anesthésie adéquate. Après l’intubation, la ventilation a été ajustée pour maintenir une normocapnie. Des doses progressives de mépéridine injectable (0,1 mg/kg) et de vécuronium (0,02 mg/kg) ont été administrées selon les besoins. 75 mg de diclofénac sodique intraveineux ont été administrés lentement 15 minutes avant la fin de l’opération pour l’analgésie postopératoire. Après la fin de la chirurgie, de la néostigmine (50 μgm/kg), et du glycopyrrolate (10 μgm/kg) par voie intraveineuse ont été administrés pour inverser la paralysie musculaire résiduelle. Le temps d’anesthésie (de l’induction à l’émergence) a été noté.

Dans la salle de réveil, les patients ont reçu les soins postopératoires standard, y compris l’administration d’oxygène par masque facial (6 L/min) et la surveillance de la fréquence cardiaque, de la fréquence respiratoire, de la pression artérielle non invasive et de la SpO2. Nous avons observé tout épisode de nausée, de vomissement, de vertige, de mal de tête et d’agitation dans les 24 heures suivantes. L’ondansétron intraveineux (4 mg) a été administré lentement pour traiter les nausées et les vomissements postopératoires.

Après 24 heures suivant la chirurgie, on a demandé aux patients s’ils se souvenaient des deux événements, à savoir le transport vers la salle d’opération et l’insertion de la canule intraveineuse. On leur a également demandé de se souvenir librement des cinq images qui leur avaient été montrées. Ensuite, les cinq premières images montrées ont été mélangées avec cinq nouvelles images (d’un cheval, d’une chaussure, d’un vélo, d’un éléphant et d’un tigre) et il leur a été demandé de reconnaître les images montrées avant l’opération. On leur a également demandé s’ils souhaitaient recevoir le même médicament de prémédication à l’avenir si nécessaire.

Les principaux critères d’évaluation étaient la modification des scores d’anxiété, de sédation et d’orientation à différents moments après la prémédication et le nombre de patients présentant une perte de mémoire pour les cinq images 24 heures plus tard. Le résultat secondaire était le nombre de patients qui souhaitaient recevoir le même médicament de prémédication à l’avenir si nécessaire.

2.1. Analyse statistique

Avant le début de l’étude, une taille d’échantillon de 16 patients dans chaque groupe a été déterminée par une analyse de puissance (, 0,05 ; , 0,10) sur la base de l’hypothèse d’une réduction de 50% de l’EVA d’anxiété par rapport à la ligne de base dans les groupes expérimentaux et de 4% dans le groupe placebo. Pour compenser les cas d’abandon et le décalage de la normalité dans la distribution des données, 20 cas ont été étudiés dans chaque groupe.

Les données ont été testées pour la distribution normale en utilisant le test de Kolmogorov-Smirnov. Pour identifier les différences entre les groupes, une analyse de variance à sens unique (ANOVA) a été utilisée pour les données continues normalement distribuées et des tests de chi carré pour les données catégorielles. Comme les scores d’anxiété et de sédation n’étaient pas normalement distribués, ils ont été analysés à l’aide de méthodes statistiques non paramétriques. Une analyse de variance à mesures répétées de Friedman suivie de tests de Wilcoxon avec correction de Bonferroni ont été utilisés pour la comparaison intra-groupe des valeurs entre les différents points de temps. Des tests de Kruskal Wallis avec comparaisons multiples post hoc par le test de Mann Whitney ont été utilisés pour la comparaison des valeurs entre les groupes à chaque point de temps. Les données paramétriques ont été exprimées sous forme de moyenne ± SD et les données non paramétriques sous forme de médiane (intervalle interquartile). Une valeur < 0,05 a été considérée comme significative.

3. Résultats

Cent dix patients ont été évalués pour l’éligibilité, 98 patients avaient une EVA d’anxiété ≥ 3. Parmi les 80 patients inscrits qui ont été observés jusqu’à deux heures après la prémédication, la chirurgie a été reportée chez cinq patients en raison du temps limité en salle d’opération. Ces patients sont sortis le jour même et n’étaient pas disponibles pour l’évaluation à 24 h après la prémédication (Figure 1). Les patients des quatre groupes étaient comparables en termes de caractéristiques démographiques et de paramètres périopératoires (tableau 1).

Figure 1

Un diagramme de flux montrant l’inclusion, l’exclusion, l’allocation de groupe, l’intervention et le suivi.

3.1. Rapport sur l’anxiété

Les scores d’anxiété VAS ont été significativement () réduits par rapport à la ligne de base à différents points de temps dans tous les groupes pour la mélatonine et l’alprazolam, pour l’alprazolam, pour la mélatonine} sauf dans le placebo , ). (figure 2). Les tests de Wilcoxon avec correction de Bonferroni (effets rapportés à un niveau de signification de 0,0167) ont révélé que ces différences intra-groupe étaient significatives uniquement à 30 min et 60 min par rapport à la ligne de base dans les trois groupes.

Figure 2

Changement de l’EVA d’anxiété (médiane (IR)) par rapport à la ligne de base après prémédication. , * = valeur extrême.

Lors de la comparaison entre les groupes, la réduction de l’EVA d’anxiété par rapport à la ligne de base n’était significativement différente que 60 min après la prémédication , . Des tests de Mann Whitney avec correction de Bonferroni (effets rapportés à un niveau de signification de 0,01) ont été utilisés pour suivre cette constatation. La réduction de l’EVA de l’anxiété {médiane (intervalle interquartile)} était significativement différente uniquement entre les groupes recevant l’association médicamenteuse {3(1,0-4,3)cm} et le placebo {0(0-1,7) cm}. , ) (Figure 2).

3.2. Rapport sur la sédation

Les scores de sédation étaient significativement augmentés par rapport à la ligne de base à divers points de temps dans tous les groupes , pour l’association mélatonine et alprazolam, , pour l’alprazolam, , pour la mélatonine} y compris le placebo , ). (Figure 2). Pour suivre cette constatation, des tests de Wilcoxon avec correction de Bonferroni ont été appliqués ; tous les effets sont donc rapportés à un niveau de signification de 0,0167. Alors que l’augmentation du score de sédation par rapport à la ligne de base n’était significative que 60 minutes après la prise du placebo, les différences étaient significatives à la fois 30 et 60 minutes après la prémédication dans les autres groupes.

Lorsque les scores de sédation {médiane (intervalle interquartile)} ont été comparés entre les groupes, la différence n’était significative que 60 minutes après la prémédication, . Des tests de Mann Whitney avec correction de Bonferroni (effets rapportés à un niveau de signification de 0,00714) ont été utilisés pour suivre ce résultat. La différence était significative uniquement entre les groupes recevant l’association médicamenteuse {1 (1,0-1,75)} et le placebo {0 (0-1)}. ), et entre les groupes recevant l’association médicamenteuse {1 (1,0-1,75)} et la mélatonine {0,5 (0-1), ). Les détails des scores de sédation sont donnés dans le tableau 2.

3.3. Rapport sur l’orientation

Tous les patients avaient un score d’orientation de 2 à 15 min, 30 min et 60 min après la prémédication.

3.4. Rapport sur l’amnésie

Plus de brevets dans les groupes recevant les médicaments combinés et l’alprazolam (9 chacun) n’ont pas reconnu l’image montrée à 60 min après la prémédication par rapport aux groupes recevant la mélatonine et le placebo (2 chacun) (). L’amnésie pour deux événements a été notable chez un nombre maximal de patients dans le groupe recevant l’association d’alprazolam et de mélatonine. Cependant, la différence n’était statistiquement significative qu’entre les groupes recevant l’association médicamenteuse (5 (26 %)) et le placebo (0) pour un seul événement (déplacement vers la salle d’opération) (tableau 3).

3.5. Perception du patient

À l’exception d’un patient qui n’était pas sûr, tous les patients qui ont reçu la combinaison d’alprazolam et de mélatonine ont déclaré qu’ils préféreraient avoir la même prémédication à l’avenir. Deux (11%) dans le groupe alprazolam, cinq (25%) dans le groupe mélatonine et six (33%) patients dans le groupe placebo ont exprimé un changement pour un autre prémédicament à l’avenir.

3.6. Profil de sécurité

Il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes dans le nombre de personnes rapportant l’apparition de nausées, de vomissements, de vertiges, de maux de tête ou d’agitation (tableau 1).

4. Discussion

Nous avons constaté que la combinaison mélatonine alprazolam réduisait le niveau d’anxiété dans une plus grande mesure que l’un ou l’autre médicament seul. Les trois prémédicaments ont endormi les patients plus tôt que le placebo. La prémédication combinée n’a pas aggravé la sédation que l’alprazolam. L’amnésie était notable chez les patients recevant l’association mélatonine-alprazolam et l’alprazolam seul. Presque tous les patients recevant l’association mélatonine alprazolam ont préféré avoir le même prémédicament à l’avenir. Les trois médicaments de prémédication étaient sûrs en termes d’effets secondaires observés jusqu’à 24 h après la chirurgie.

Les benzodiazépines sont le prémédicament le plus courant avant la chirurgie pour atténuer l’anxiété préopératoire . Les benzodiazépines renforcent l’effet du neurotransmetteur acide gamma amino butyrique (GABA), pour présenter une sédation, une anxiolyse, une amnésie, une relaxation musculaire et des effets anticonvulsifs. Dans une étude belge, l’alprazolam oral (0,5 mg) a produit des niveaux significatifs de sédation (sédation EVA mm) par rapport au placebo (sédation EVA mm) 60 à 90 min après la prémédication chez des patients prévus pour une chirurgie de jour . Chez nos patients, l’alprazolam a produit des scores de sédation plus élevés que le placebo 60 minutes après la prémédication, mais la différence n’était pas statistiquement significative. Cependant, nos patients qui ont reçu l’alprazolam ont été sédatés une demi-heure plus tôt que le placebo.

La mélatonine est une hormone pinéale naturelle dans le corps humain qui régule le rythme circadien . Ses niveaux sont élevés pendant le sommeil nocturne . L’administration orale de 1 à 5 mg de mélatonine entraîne des taux plasmatiques 10 à 100 fois supérieurs aux taux endogènes observés pendant la nuit . On rapporte que la mélatonine orale (5 mg) provoque une sédation significative 60 à 90 minutes après la prémédication. Nous avons également constaté que l’administration de mélatonine était associée à un début de sommeil plus précoce que le placebo.

Intéressant, tous nos patients sont devenus significativement sédatés à une heure du séjour en salle d’attente préopératoire par rapport à leur niveau de base de score de sédation. Cela pourrait être corroboré par leur séjour en isolement dans la salle d’attente préopératoire calme où ils ont été déplacés pour les besoins de l’étude.

Nous avons constaté que l’ajout de mélatonine à l’alprazolam réduisait les niveaux d’anxiété plus que l’un des deux médicaments administrés seuls. Bien que le mécanisme exact de l’action de la mélatonine ne soit pas encore connu, il y a de plus en plus de preuves qu’une synergie existe entre les systèmes mélatonergique et GABAergique. Il a été rapporté que l’administration de mélatonine est associée à une augmentation significative et dose-dépendante des concentrations de GABA dans le système nerveux central. Nous avons observé que la dose ajoutée de mélatonine en combinaison avec l’alprazolam a provoqué des niveaux de sédation similaires à ceux observés avec l’alprazolam seul, ce qui suggère que la mélatonine aux doses que nous avons utilisées n’a pas aggravé les niveaux de sédation.

Les benzodiazépines sont signalées comme altérant les performances psychomotrices . Les rapports de l’effet de la mélatonine sur le score d’orientation par rapport au temps et au lieu ont varié dans la littérature . Comme nous avons seulement enregistré le score d’orientation par rapport au temps et au lieu chez nos patients, il est resté préservé dans la période périopératoire de l’étude.

Plusieurs études ont rapporté que la mélatonine manque d’amnésie antérograde . L’incidence de l’amnésie chez nos patients recevant de la mélatonine était faible, et comparable à celle du placebo. L’alprazolam à des doses de 0,5 mg et plus a été signalé comme altérant le rappel et la reconnaissance immédiats et différés. L’ajout de mélatonine à l’alprazolam n’a pas modifié les effets amnésiques chez nos patients.

Il est intéressant de noter que la majorité de nos patients prémédiqués avec la combinaison de mélatonine et d’alprazolam, ont exprimé leur désir d’obtenir une prémédication similaire à l’avenir également. Les benzodiazépines sont associées à des épisodes d’éveil pendant le sommeil et présentent également des effets de gueule de bois car elles diminuent la durée du mouvement oculaire rapide et du sommeil lent. En revanche, la mélatonine est connue pour améliorer la qualité du sommeil. Alors que les benzodiazépines sont réputées diminuer les niveaux de mélatonine, la médication combinée a probablement amélioré la qualité du sommeil pendant la période préopératoire et a permis aux patients de mieux apprécier la prémédication combinée que le médicament seul ou le placebo. Cependant, comme notre étude n’a pas été conçue pour aborder la raison précise de la préférence pour la médication combinée, par exemple, une meilleure anxiolyse ou un meilleur sommeil ou les deux, nous ne pouvons pas faire de commentaires supplémentaires à ce sujet.

Tous les médicaments que nous avons utilisés étaient sûrs en termes d’effets indésirables rencontrés. Les problèmes mineurs dont se sont plaints nos patients étaient les maux de tête, l’agitation, les vertiges, les nausées et les vomissements et leurs fréquences étaient similaires chez les patients de tous les groupes d’étude. Cependant, notre étude n’avait pas la puissance statistique nécessaire pour détecter l’incidence des effets indésirables. La mélatonine et l’alprazolam sont tous deux considérés comme sûrs et aucun effet indésirable grave n’a été documenté dans la gamme thérapeutique jusqu’à présent.

Les limites de notre étude comprennent une petite taille d’échantillon compte tenu de l’essai factoriel des deux médicaments prémédicamenteux et des tests limités du score d’orientation et de la mémoire épisodique visuelle retardée à la place des tests psychomoteurs détaillés et de la batterie de tests de mémoire. De plus, nous n’avons pas non plus pu mesurer les taux sanguins des médicaments étudiés par manque d’installations.

5. Conclusion

Alors que la combinaison mélatonine alprazolam réduit l’anxiété mieux que l’un ou l’autre médicament seul, elle a produit une sédation et une amnésie à un degré similaire à l’alprazolam seul. Plus de patients ont souhaité recevoir l’association mélatonine-alprazolam comme prémédication à l’avenir. Les auteurs recommandent l’utilisation de la combinaison de l’alprazolam avec la mélatonine par voie orale comme prémédicament chez les patients chirurgicaux.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.

Reconnaissance

L’étude a été réalisée avec la subvention de recherche de l’Institut des sciences de la santé B. P. Koirala (BPKIHS), Dharan, Népal.