INTRODUCTION

La thromboembolie veineuse (TEV) désigne des états pathologiques qui incluent à la fois la thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP).

Plusieurs sociétés cliniques ont établi des directives officielles pour le diagnostic de la TVP et pour le diagnostic de l’EP. En outre, le CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) dispose d’une ligne directrice pour l’exclusion de la thromboembolie veineuse .

Toutes les lignes directrices s’accordent à dire que le diagnostic de TEV peut être basé sur la probabilité préalable et le test des D-dimères pour les patients dont la probabilité de TEV est suffisamment faible :

• Résultat négatif des D-dimères – Exclure le patient
• Résultat positif des D-dimères – Réaliser une imagerie pour confirmer le diagnostic

Même si toutes les directives internationales et locales sur le diagnostic de la TEV s’accordent à dire que chez les patients ayant une probabilité prétest suffisamment faible, le test des D-dimères peut être utilisé pour exclure une TEV et que les patients avec une probabilité prétest élevée devraient soit recevoir une imagerie de confirmation immédiatement, et si cela n’est pas possible, ils devraient être traités immédiatement , il n’est pas dans ces directives explicitement expliqué pourquoi les D-dimères ne peuvent pas être utilisés pour exclure une TEV chez les patients à forte probabilité prétest.

Ce document expliquera et illustrera graphiquement pourquoi les D-dimères ne peuvent pas être utilisés pour exclure une TEV chez les patients à forte probabilité de prétest.

La probabilité de prétest, également appelée score de probabilité clinique, est la probabilité qu’une personne soit atteinte d’une maladie/condition particulière avant l’obtention de tout résultat de test. La probabilité prétest pour de grands groupes de personnes (comme la population d’un pays) est la même que la prévalence de la maladie dans ce groupe.

Un organigramme du protocole de diagnostic peut ressembler à la Fig. 1.

FIG. 1 : Organigramme pour le diagnostic de la thrombose veineuse profonde (TVP) ou de l’embolie pulmonaire (EP)

La détermination avant le test est basée sur des informations cliniques et des algorithmes. Il existe plusieurs modèles de scoring comme le score de Wells et le score de Genève. Les scorings originaux comprenaient trois niveaux : probabilité « faible », « modérée » ou « élevée ». Les notations ont été simplifiées pour inclure deux niveaux :  » peu probable  » ou  » probable  » : « improbable » ou « probable ».

Les patients ayant des probabilités prétest « élevées », « TVP probable » ou « EP probable » devraient soit recevoir une imagerie de confirmation immédiatement, et si cela n’est pas possible, ils devraient être traités immédiatement.

Les patients ayant des probabilités « faibles », « modérées », « TVP improbable » ou « EP improbable » sont testés avec des D-dimères. Un résultat négatif aux D-dimères signifie que la TVP ou l’EP peut être exclue. Un résultat positif signifie que le patient doit subir d’autres examens d’imagerie afin de diagnostiquer s’il souffre ou non d’une TVP ou d’une EP. L’exclusion est donc le principal objectif du test des D-dimères. Un test utilisé pour exclure doit avoir une valeur prédictive négative élevée afin que nous puissions être sûrs que les patients que nous excluons ne sont pas malades.

INFLUENCE DE LA PRÉVALENCE SUR LA VALEUR PRÉDICTIVE NÉGATIVE

La valeur prédictive d’un test est une mesure en pourcentage des fois où la valeur (positive ou négative) est la vraie valeur, c’est-à-dire le pourcentage de tous ceux qui ont un résultat positif ou négatif.c’est-à-dire que le pourcentage de tous ceux qui ont un test positif et qui sont effectivement malades est la valeur prédictive positive (VPP) et le pourcentage de tous ceux qui ont un test négatif et qui ne sont pas malades est la valeur prédictive négative (VPN).

Les valeurs prédictives dépendent de la sensibilité et de la spécificité du test. Cependant, la prévalence, c’est-à-dire la fraction de personnes malades dans la population testée, a également un fort impact sur les valeurs prédictives.

FIG. 2 : Valeurs prédictives en fonction de la prévalence. Sensibilité du test = 90 %, spécificité = 90 %.

Comme on peut le voir sur la figure 2, la VPN diminue avec l’augmentation de la prévalence de la maladie et la VPP augmente avec l’augmentation de la prévalence de la maladie. Pour comprendre pourquoi, considérons deux populations :

• Aucune personne dans la population n’est malade (prévalence = 0 %). Lorsqu’il n’y a que des personnes en bonne santé dans une population, chaque résultat négatif est un vrai négatif et la VPN est de 100 %.
  Chaque résultat positif est un faux positif et la VPP est de 0 %.

• Tout le monde dans une population est malade (prévalence = 100 %). Lorsqu’il n’y a que des personnes malades dans une population, chaque résultat négatif est un faux négatif et la VPN est de 0 %.
  Chaque résultat positif est un vrai positif et la VPP est de 100 %.

On voit donc que la prévalence de la maladie a un impact sur la VPP en influençant les taux de vrais positifs et de faux positifs et sur la VPN en influençant les taux de vrais négatifs et de faux négatifs.

Comme la valeur prédictive négative est la principale préoccupation pour un test de D-dimères, je vais me concentrer sur ce point dans ce qui suit.

Pourquoi les tests de D-dimères ne devraient être utilisés que pour les patients ayant une probabilité de pré-test faible/modérée/improbable

La sensibilité du test a une forte influence sur la valeur prédictive négative. En effet, diminuer la sensibilité signifie principalement augmenter le nombre de résultats faussement négatifs ; voir la figure 3.

FIG. 3 : Influence de la sensibilité sur la valeur prédictive négative. Spécificité du test = 50 %.

L’influence de la spécificité sur la valeur prédictive négative est minime car diminuer la spécificité signifie principalement augmenter le nombre de résultats faussement positifs ; voir Fig. 4.

FIG. 4 : Influence de la spécificité sur la valeur prédictive négative. Sensibilité du dosage = 95 %.

Dans les directives pour le diagnostic de la TVP et de l’EP, les dosages de D-dimères, qui peuvent être utilisés pour le diagnostic, sont regroupés en :

• Dosages hautement sensibles. Sensibilité diagnostique ≥ 95 %.
  Peut être utilisé pour exclure une TVP ou une EP chez les patients dont la probabilité de prétest est soit « faible », « modérée », « TVP improbable » ou « EP improbable ».

• Tests modérément sensibles. Sensibilité diagnostique Peut être utilisée pour exclure une TVP ou une EP chez les patients ayant une probabilité prétest « faible », « TVP improbable » ou « EP improbable ».

Les tests D-dimères au point de service par agglutination dans le sang total sont connus pour avoir des sensibilités de ~85 % tandis que les tests ELISA ont des sensibilités de ~95 % . Les spécificités diffèrent grandement d’un test de D-dimères à l’autre, mais se situent généralement entre 30 et 70 %. Par conséquent, ce qui suit est basé sur la comparaison de la VAN en fonction de la prévalence pour deux essais hypothétiques, que nous appellerons Essai95 et Essai85 :

• Assay95
  • Sensibilité 95 % (la limite inférieure de sensibilité dans le groupe à haute sensibilité des tests de D-dimère)
  • Spécificité 50 %
• Assay85
  • Sensibilité 85 % (une sensibilité typique dans le groupe de sensibilité modérée des dosages de D-dimères)
  • Spécificité 50 %.

Maintenant, pourquoi les tests D-dimères ne devraient-ils pas être utilisés pour exclure la thromboembolie veineuse chez les patients ayant une probabilité prétest « élevée » ? Pour comprendre cela, nous devons réaliser ce que nous dit une valeur prédictive négative.

Si la VPN est de 95 %, nous savons que dans 95 % des cas, lorsque nous avons un résultat négatif, le patient n’est pas malade. Puis nous savons aussi que dans 5 % des cas où nous avons un résultat négatif, le patient est effectivement malade.

Si nous écartons tous ceux qui ont un résultat négatif et que la VAN est de 95 %, alors 5 % de tous ceux que nous écartons sur la base d’un résultat négatif seront malades. Dans notre cas, où nous parlons de patients suspectés de thromboembolie veineuse, les conséquences d’un mauvais diagnostic peuvent être graves et inclure une embolie pulmonaire mortelle.

Qu’est-ce qu’une VPN acceptable ? De préférence, elle devrait être de 100 %, mais cela n’est pas toujours possible. La Food and Drug Administration (FDA) américaine exige différents niveaux d’autorisation pour les dosages de D-dimères selon que l’allégation est destinée à l’utilisation pour « l’aide au diagnostic de la TEV » ou pour « l’exclusion de la TEV » .

Cependant, en ce qui concerne la NPV, l’exigence de la FDA est la même pour les deux revendications : NPV ≥ 97 %. Lorsque cette exigence est atteinte, 3 % ou moins des personnes écartées sur la base d’un résultat négatif aux D-dimères seront malades.

La directive pour le diagnostic de la TVP de l’American College of Chest Physicians estime que la prévalence de la TVP dans le groupe à probabilité d’interprétation « faible » est de ~5,0 %, dans le groupe à probabilité d’interprétation « modérée », elle est de ~17 % et dans le groupe à probabilité d’interprétation « élevée », elle est de ~53 %.

Le document de consensus national espagnol sur le diagnostic, la stratification du risque et le traitement des patients atteints d’embolie pulmonaire estime que la prévalence de l’EP dans le groupe à probabilité d’interprétation « faible » est de ~10 %, dans le groupe à probabilité d’interprétation « modérée » elle est de ~25 % et dans le groupe à probabilité d’interprétation « élevée » elle est de >60 %.

La prévalence pour la probabilité de prétest « DVT improbable » est de ~6 % et la prévalence pour la probabilité de prétest « PE improbable » est de ~12 % .

Cela signifie que les VAN pour les groupes à probabilité de prétest « improbable » seront assez similaires aux VAN pour les groupes à probabilité de prétest « faible » correspondants (prévalence ~5 % et ~10 %, respectivement) et ils ne sont donc pas traités séparément.

Lorsque la prévalence estimée est utilisée pour calculer les VAN pour nos deux dosages hypothétiques de D-dimères, nous obtenons les VAN listées dans le tableau I.

Si nous comparons les valeurs avec l’exigence de la FDA d’une VAN ≥ 97 %, nous pouvons voir que cette exigence n’est remplie que pour le test Assay95 pour les groupes de probabilité d’interprétation  » faible  » et  » modérée « . Pour le test 85, elle n’est remplie que pour les groupes à probabilité d’interprétation « faible »

Aucun des tests n’a une VPN suffisamment élevée pour être utilisé pour l’exclusion dans les groupes à probabilité d’interprétation « élevée ». S’ils étaient utilisés pour les groupes à probabilité d’interprétation « élevée », le pire cas serait d’utiliser le test 85 pour exclure les patients atteints d’EP à probabilité d’interprétation « élevée ». Dans ce cas, 31 % des personnes écartées seraient en fait malades et présenteraient un risque élevé d’EP mortelle. Cela s’explique par le fait que la VAN est de 69 %.

Cela signifie que lorsque nous écartons les patients ayant un résultat négatif aux D-dimères, 69 % d’entre eux ne seront pas malades mais les 31 % restants le seront.

			Probabilité de prétest
État de la maladie	Essai	. Sensibilité*	« faible »	« modérée »	« élevée »
				Valeur prédictive négative, %
DVT	Test95	95 %	100	98	90
	Essai85	85 %	98	94	75
PE	Essai95	95 %	99	97	87
	Essai85	85 %	97	91	69

TABLE I : Valeurs prédictives négatives pour différents groupes de probabilité prétest et pour la TVP et l’EP
*Spécificité = 50 %

Les données du tableau I sont illustrées graphiquement dans les figures 5 et 6 ; voir ci-dessous.

FIG. 5 : Valeurs prédictives négatives en fonction de la prévalence. Représentation de la prévalence de la TVP pour les groupes de probabilité prétest « faible », « modérée » et « élevée ».

FIG. 6 : Valeurs prédictives négatives en fonction de la prévalence. Prévalence de l’EP pour les groupes à probabilité d’interprétation « faible », « modérée » et « élevée ».

D’après les Fig. 5 et Fig. 6, on peut voir que le test Assay85 avec la sensibilité la plus faible ne peut être utilisé que dans les populations ayant une très faible prévalence de TVP ou d’EP, correspondant à la prévalence dans les groupes de probabilité d’interprétation « faible », tandis que le test Assay95 avec la sensibilité élevée peut être utilisé sur une plage de prévalence plus large, correspondant à la prévalence dans les groupes de probabilité d’interprétation « faible » et « modérée ».