En termes darwiniens, l’émergence récente du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) est un succès exceptionnel. Le VIH a facilement exploité diverses niches offertes par notre mode de vie dans le monde développé, notamment les voyages en avion, la dépendance aux stupéfiants et les bains chauds et libertins (Shilts, 1987). Cependant, c’est parmi les communautés les plus pauvres et les plus défavorisées du monde, dans lesquelles l’espérance de vie a chuté de 20 ans en moyenne, qu’il fait le plus de ravages. Le nombre de décès dus au VIH/SIDA dans le monde équivaut à trois attaques du World Trade Center chaque jour (tableau 1). De grands progrès ont été réalisés dans la compréhension de la biologie moléculaire du virus, et ils ont été rapidement mis à profit pour sauver des vies grâce au dépistage et à la thérapie, mais la propagation du VIH chez l’homme semble devoir se poursuivre si nous ne parvenons pas à mettre au point un vaccin réellement efficace. La pandémie n’ayant pas de fin en vue, l’impact sociétal et médical du SIDA est profond et pourrait affecter la santé et le développement de l’homme de manière surprenante et malheureuse. Le VIH/sida présente une danse macabre effrayante mais fascinante de sexe, de drogue et de mort.

En comparant le VIH/SIDA avec d’autres nouvelles épidémies de maladies infectieuses, nous pouvons voir qu’elles nous prennent généralement au dépourvu. Notre seul espoir est qu’elles se limitent d’elles-mêmes, comme les épidémies d’Ebola en Afrique, de Nipah en Malaisie, de grippe H5N1 à Hong Kong, du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) au Royaume-Uni et de la légionellose aux États-Unis. Quatre de ces cinq exemples sont des zoonoses, qui passent de l’animal à l’homme à la suite de changements dans l’écologie humaine tels que la déforestation et la technologie alimentaire ; le cinquième, la maladie du légionnaire, a été favorisé par notre création de grands poumons artificiels, d’unités de refroidissement et de jacuzzis, qui constituent un environnement idéal pour la propagation d’un microbe qui aime les conditions chaudes, humides et aérées. Le VIH, avec sa longue période d’incubation infectieuse, mais inapparente, n’est pas autolimité et est maintenant hors de contrôle. Il a également commencé comme une zoonose provenant des primates, mais est devenu adepte de la transmission par l’activité sexuelle et l’utilisation de drogues injectables, ainsi que de la mère à l’enfant.

L’émergence d’un si grand nombre de nouvelles maladies au cours des 25 dernières années indique à quel point le Surgeon General américain a manqué de perspicacité en déclarant peu après l’éradication de la variole en 1977 que les maladies infectieuses avaient été vaincues. De plus, les anciennes maladies ont l’habitude de rebondir, comme en témoignent les bactéries multirésistantes, la résurgence de la tuberculose et la réapparition du typhus dans les zones de guerre, comme en Bosnie. Dans son traité de 1546 sur la syphilis, De Contagione, écrit plus de 300 ans avant la théorie des germes de la maladie, Girolamo Fracastoro prophétisait : « Il y aura encore d’autres maladies nouvelles et inhabituelles au cours du temps. Et cette maladie passera, mais plus tard elle renaîtra et sera vue par nos descendants. »

Dans l’ensemble, nous pouvons considérer la collection actuelle de maladies infectieuses humaines de trois façons, comme indiqué pour les virus dans le tableau 2 (McMichael, 2001 ; Weiss, 2001b). Nous avons des « héritages familiaux » qui ont évolué conjointement avec l’hôte humain depuis que nous avons divergé des singes et plus tôt. Ils sont principalement représentés par des infections persistantes, souvent transmises verticalement, et ils ont tendance à être sérieusement pathogènes uniquement lorsque la santé de l’hôte est déjà compromise. Viennent ensuite les expositions temporaires, ou zoonoses, pour lesquelles l’homme est un hôte sans avenir. Mais certaines de ces infections prennent leur envol pour devenir de nouvelles acquisitions adaptées au maintien dans un réservoir humain. La variole et la rougeole ont probablement moins de 13 000 ans, et le choléra n’est apparu qu’en 1817. La pandémie de grippe de 1918-1919 a commencé comme une nouvelle zoonose provenant des oiseaux, comme la grippe H5N1 à Hong Kong en 1996. Ainsi, nous sommes une espèce nouvellement riche en matière de maladies infectieuses. En effet, l’émergence

du SIDA suivi du vMCJ nous a alertés sur le risque de zoonoses émergentes, nous permettant de porter un regard critique sur des technologies telles que la xénotransplantation (Weiss, 2000). Ce qui empêche les expositions temporaires de s’adapter à une transmission ultérieure n’est pas clair ; dans le village planétaire d’aujourd’hui, la prochaine épidémie d’Ebola pourrait facilement prendre le chemin d’une pandémie de grippe ou de VIH/SIDA (Garrett, 1995). Au moment où j’écris ces lignes, le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) fait rage dans le monde entier.

En 1836, à bord du Beagle, Charles Darwin notait que « partout où l’Européen a foulé le sol, la mort semble poursuivre l’aborigène ». Tout comme les zoonoses peuvent s’attaquer à une population humaine totalement naïve, les infections peuvent être exportées d’une zone endémique vers une zone jusque-là non exposée. Cortez n’aurait pas pu conquérir les Aztèques sans le coup de pouce de la variole et de la rougeole, qui ont décimé les populations amérindiennes (McNeill, 1976) et ont ainsi encouragé la traite des esclaves comme moyen de fournir de la main-d’œuvre pour les nouvelles plantations. L’ouverture des routes commerciales a joué un rôle dans la propagation de nombreuses infections. La route de la soie d’Asie centrale a apporté la peste en Europe en 1347 (Zeigler, 1970) ; les Espagnols ont expédié la rougeole, la variole, la malaria et la fièvre jaune aux Amériques ; les capitaines Cook et Vancouver ont calamiteusement livré la rougeole à plusieurs populations insulaires polynésiennes ; et les routes de camions du Zaïre au Kenya au début des années 1980, en passant par la Tanzanie et l’Ouganda, ont fait de même pour le VIH/sida (Serwadda et al, 1985).

Le SIDA a été reconnu pour la première fois comme une maladie en mai 1981, et le virus VIH responsable a été isolé pour la première fois juste deux ans plus tard (Barrésinoussi et al., 1983). Des enquêtes séro-épidémiologiques menées en 1984 ont indiqué qu’environ 20 % des homosexuels fréquentant les cliniques et 34 % des hémophiles étaient déjà séropositifs. La maladie de Slim en Ouganda et le sarcome agressif de Kaposi en Zambie se sont avérés être des manifestations du SIDA, puisque 10% des jeunes adultes étaient déjà séropositifs en Afrique sub-saharienne (Serwadda et al., 1985). Il est devenu évident que le SIDA n’était pas seulement une curiosité chez les hommes gays du monde développé, mais qu’il allait devenir un problème mondial.

Nous savons maintenant qu’il existe deux types de virus VIH, le VIH-1 et le VIH-2, qui se sont croisés chez l’homme à partir d’espèces de primates bien distinctes (Hahn et al., 2000). Le VIH-1 est étroitement lié au SIVcpz des chimpanzés. Il est classé phylogénétiquement en trois groupes – M, N et O – qui diffèrent les uns des autres par leur séquence génétique autant que par le SIVcpz, ce qui indique que chaque groupe représente un transfert distinct du chimpanzé à l’homme. Le VIH-2, en revanche, ressemble au SIVsm du singe mangabey fuligineux, avec au moins six transferts distincts de ce virus à l’homme. Alors que les groupes N et O du VIH-1 restent localisés au Gabon et au Cameroun, à proximité de leurs anciennes espèces réservoirs, et que le VIH-2 est présent principalement en Afrique de l’Ouest (avec une certaine propagation en Europe et en Inde), le groupe M du VIH-1 a donné naissance à la pandémie mondiale, divergeant en divers clades ou sous-types, connus sous le nom de A-K. On ne sait pas encore très bien ce qui a rendu le VIH-1 M plus apte à se propager en pandémie. En outre, les formes recombinantes du VIH-1 sont de plus en plus évidentes dans les régions où circulent plus d’un groupe ou sous-type. Les recombinants VIH-1/HIV-2 n’ont pas encore été enregistrés, mais maintenant que les deux sont prévalents en Afrique de l’Ouest, de nouveaux virus hybrides pourraient émerger.

Il semble étrange que tant de transferts de lentivirus de primate à homme aient eu lieu dans l’histoire récente. Le seul pour lequel nous disposons d’une date de départ raisonnablement précise est la souche pandémique, le VIH-1 groupe M. Le premier échantillon humain positif connu date de 1959 à Kinshasa, au Zaïre, mais d’après des études phylogénétiques détaillées des souches existantes, une date pour le saut d’espèce peut être estimée à 1931 ± 12 ans (Korber et al., 2000). L’utilisation généralisée de matériel d’injection non stérile en Afrique dans la seconde moitié du vingtième siècle pourrait avoir aidé le VIH-1 à établir un réservoir avant que sa transmission sexuelle ne devienne courante (Drucker et al., 2001). Ainsi, à partir d’un point d’origine situé il y a environ 70 ans, le VIH-1 M infecte actuellement 42 millions de personnes, sans compter les 25 millions de personnes qui sont déjà mortes du sida (tableau 1). Le VIH se propage rapidement en Europe de l’Est et en Asie, où son incidence pourrait dépasser celle de l’Afrique d’ici une décennie.

Pour contrôler le sida, il faut réduire l’incidence de la transmission du VIH. Bien qu’il soit de bon ton d’accuser la pauvreté d’être à l’origine des maladies, c’est un vaccin plutôt que la réduction de la pauvreté qui a éradiqué la variole. Notre défi le plus important pour le SIDA est donc de développer un vaccin sûr mais efficace. Divers immunogènes ont été mis au point, allant des particules virales entières et tuées aux protéines virales recombinantes, en passant par les vaccins à ADN et les vecteurs exprimant les protéines du VIH. L’amorçage avec l’un d’eux, par exemple l’ADN du VIH, et le renforcement avec un autre, par exemple la vaccine recombinante contenant les mêmes constructions d’ADN, est une approche prometteuse (McMichael & Rowland-Jones, 2001), mais rien ne prouve jusqu’à présent que l’un ou l’autre des immunogènes confère une protection durable contre les souches naturelles hétérologues du VIH. Alors que certains commentateurs considèrent le problème d’un vaccin contre le VIH/SIDA principalement comme un manque de volonté et de coordination au niveau mondial (Cohen, 2001), je le vois plutôt comme une impasse scientifique. Pour citer Samuel Beckett : « Ever tried. Jamais échoué. Peu importe. Essayez encore. Échoue encore. Échoue mieux. » L’un des problèmes auxquels est confronté le développement d’un vaccin est l’extrême variabilité génétique et antigénique du VIH-1. Nous considérons la grippe comme un virus très variable, mais la population de VIH présente chez un seul individu six ans après l’infection peut être aussi importante que la variation globale d’une épidémie de grippe (Fig. 1). Le meilleur vaccin contre le SIV est un vaccin vivant atténué qui confère une large protection (Shibata et al., 1997), bien qu’il ne soit pas approprié à l’usage humain. Même un vaccin partiellement efficace qui empêcherait, par exemple, 50 % des infections ou des expositions serait précieux pour ralentir la pandémie.

L’échelle de variation du VIH. Divergence de séquence des glycoprotéines d’enveloppe du VIH (gp120 V2-C5) comparée à celle de la grippe A H3 (HA1). La longueur des rayons indique le degré de divergence, avec l’échelle indiquée. La variation du VIH chez une seule personne six ans après l’infection (neuf génomes analysés) est similaire à celle de la grippe A mondiale (96 génomes) en une seule année. La plus grande variation se trouve en République démocratique du Congo, où le VIH s’est développé pour la première fois et s’est diversifié en sous-types A-K (à l’exception du sous-type B, qui prévaut en Occident, et du E, qui prévaut en Thaïlande). CRF01, forme recombinante circulante. (Adapté de Korber et al., 2001.)

Malgré l’échec de la production d’un vaccin efficace contre le VIH, beaucoup a été accompli dans la prévention du sida. Au début de l’épidémie de SIDA, avant que le VIH ne soit identifié, les épidémiologistes savaient déjà que l’agent causal était transmis par voie sexuelle et parentérale, et les immunologistes cliniques avaient caractérisé le syndrome comme résultant d’une perte spécifique de lymphocytes T auxiliaires, CD4-positifs. Dans les deux ans qui ont suivi la découverte du VIH-1, les expériences de laboratoire ont permis de mettre au point des kits robustes, produits en série, pour permettre le dépistage sérologique des anticorps spécifiques du VIH dans tous les dons de sang des pays développés. Ce succès, qui a permis de rendre à nouveau le sang et les produits sanguins sûrs, est un superbe exemple de recherche translationnelle rapide au profit de la santé publique.

Le développement de thérapeutiques pour contrôler la charge du VIH et la progression vers le SIDA est une autre véritable réussite, qui a été obtenue par la conception rationnelle de médicaments basée sur la biologie moléculaire connue du cycle de réplication virale. Les médicaments actuellement utilisés en clinique ciblent deux enzymes spécifiques du virus (Richman, 2001) : la transcriptase inverse (TI) qui est active dans une étape précoce de l’infection, et la protéase qui est nécessaire à la maturation des particules virales de descendance. Le cycle de vie du VIH offre des possibilités de bloquer d’autres étapes de la réplication (Fig. 2). Les nouveaux médicaments qui entrent dans les essais cliniques de phase I/II comprennent ceux qui ciblent la glycoprotéine transmembranaire gp41, pour bloquer la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire, et les inhibiteurs de l’intégrase, pour empêcher l’insertion d’un provirus dans l’ADN chromosomique de la cellule nouvellement infectée. Cependant, dans les années 1980, les premiers essais réalisés avec l’azidothymidine (zidovudine), un inhibiteur de la chaîne RT, ont montré que le VIH développe rapidement une résistance aux médicaments par mutation et que la plupart des infections deviennent rapidement résistantes au traitement. Une thérapie combinée avec trois ou quatre médicaments dirigés contre la RT et la protéase virale s’est avérée efficace pour réduire la charge virale à long terme. La thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) a eu un effet remarquable sur la réduction de la mortalité due au SIDA, mais seulement chez les personnes suffisamment chanceuses pour avoir accès aux médicaments (Fig. 3) ; et même une HAART soutenue est insuffisante pour éliminer le VIH et « guérir » la personne infectée. Quelques semaines après l’arrêt de la HAART, la charge virale revient à son niveau antérieur. Il est donc probable que la thérapie devra être utilisée à vie, ce qui est une bonne nouvelle pour les laboratoires pharmaceutiques mais pas pour les patients ni pour l’économie de la santé. On ne sait pas encore si les personnes qui répondent bien à la HAART finiront par développer une résistance multiple aux médicaments ; nous avons probablement gagné une fenêtre temporelle plutôt qu’un moyen indéfiniment efficace de contenir la maladie.

Le cycle de réplication du VIH. (Reproduit avec la permission de Weiss, 2001a.)

Pour qui sonne le glas. (A) Décès annuels dus au sida en Afrique subsaharienne (640 millions d’habitants) comparés à ceux des USA (273 millions d’habitants). (B) Décès aux USA plus détaillés, montrant les cinq principales causes de décès chez les hommes et les femmes de 25 à 44 ans. En l’espace de dix ans, le sida est devenu la principale cause de décès dans cette tranche d’âge généralement en bonne santé. La forte baisse de la mortalité a suivi l’introduction de la thérapie antirétrovirale hautement active, bien que la prévalence de l’infection par le VIH n’ait pas diminué. (Données obtenues auprès de l’ONUSIDA et des Centres américains de contrôle et de prévention des maladies.)

Changer le comportement humain pour réduire le taux de transmission semble aussi décourageant que de développer un vaccin. L’éducation sanitaire peut jouer un rôle, comme on le voit en Ouganda, où l’on encourage la réduction du nombre de partenaires sexuels et l’utilisation de préservatifs. Les centres d’échange de seringues propres pour les utilisateurs de drogues injectables ont été

Compte tenu de l’énorme impact social et économique du sida, il n’est pas surprenant que les mythes conduisant à nier ou à blâmer le VIH/sida continuent de prospérer

pionniers aux Pays-Bas. La prévention de la transmission de la mère à l’enfant par des inhibiteurs non nucléosidiques de la RT peut réduire la transmission verticale de plus de 50 %.

Compte tenu de l’énorme impact social et économique du sida, il n’est pas surprenant que les mythes conduisant à nier ou à blâmer le VIH/sida continuent de prospérer, allant de la rétribution divine aux théories du complot. Certains sites Web affirment que le VIH n’existe pas ou, s’il existe, qu’il est un passager inoffensif dans le corps humain. Lorsque les membres du gouvernement épousent de telles idées et sont attirés par l’idée que les médicaments antirétroviraux font plus de mal que de bien, leur peuple en souffre. Cela souligne l’importance de la Déclaration de Durban (2000) qui réaffirme la causalité entre le VIH et le SIDA. Les États-Unis ont été accusés d’avoir déclenché le sida, qu’il s’agisse de la diffusion délibérée du virus recombinant ou de la contamination involontaire du vaccin vivant atténué contre la polio lors d’essais en Afrique à la fin des années 1950. Ce désir d’imputer à l’homme la responsabilité de ce qui est une calamité naturelle rappelle le massacre des Juifs en Rhénanie en 1348 face à la peste (Zeigler, 1970 ; Watts, 1997), et les mythes du XVIe siècle sur la syphilis, alors une nouvelle maladie. D’autres mythes s’accrochent à l’espoir, comme l’opinion répandue chez les hommes de certaines régions d’Afrique australe selon laquelle les rapports sexuels avec une vierge les purifieront du VIH, ce qui entraîne une augmentation des viols d’enfants.

Le VIH induit une déficience immunitaire, une émaciation et une démence, et la plupart des décès dus au sida résultent d’infections opportunistes secondaires à l’état d’immunodépression. La plus importante de ces infections est la tuberculose. Alors que le VIH d’un patient atteint du SIDA ne peut être transmis que par voie sexuelle ou parentérale, sa forte charge tuberculeuse constitue un danger pour tous ses proches et un terrain propice à l’apparition de souches résistantes aux médicaments. De même, la cause sous-jacente des cancers dont souffrent les patients atteints du SIDA est la persistance d’infections virales qui provoquent généralement des maladies plus bénignes chez les individus immunocompétents. Le sarcome de Kaposi et de nombreux lymphomes non hodgkiniens à cellules B sont causés par des γ-herpèsvirus, tandis que le cancer du col de l’utérus et de l’anus est causé par les types 16 et 18 du virus du papillome humain et des souches apparentées (Boshoff & Weiss, 2002). L’incidence de ces « néoplasmes opportunistes » est fortement augmentée chez les patients atteints du sida (figure 4).

Cancers liés au sida. Taux standardisés de quatre types de cancer en 1973-1990 chez les hommes âgés de 25 à 44 ans qui ne se sont jamais mariés. Cette cohorte ouverte de 83 000 personnes basée sur la population comprenait, selon les estimations, 2 % d’hommes séropositifs en 1977, puis 24 % en 1985. L’augmentation des cancers viraux est notable, alors que l’incidence du cancer colo-rectal est restée stable. Les risques relatifs de cancer en 1990 par rapport à l’ensemble de la population masculine américaine appariée selon l’âge sont d’environ 600:1 pour le sarcome de Kaposi (KS), 37 pour le lymphome non hodgkinien (LNH), 1,0 pour le carcinome colo-rectal et 9,9 pour le carcinome anal. Le sarcome de Kaposi est aujourd’hui la tumeur maligne la plus fréquemment observée en Afrique sub-saharienne, où le taux d’infection par l’herpèsvirus du sarcome de Kaposi est d’environ 44% en contraste avec 2,3% aux USA (Boshoff & Weiss, 2002 ; Rabkin & Yellin, 1994).

La pandémie de VIH est encore à un stade précoce de sa charge globale. Face à l’explosion du VIH chez les donneurs et receveurs de sang en milieu rural, la Chine a pris des mesures pour limiter les collectes non stériles, mais la transmission du VIH en Asie du Sud et du Sud-Est, notamment par les prostituées, reste une grave menace pour la santé publique. Dans la pauvreté urbaine des favelas du Brésil et des bidonvilles d’Afrique et d’Inde, le VIH trouve un terrain fertile. La fourniture inadéquate ou la mauvaise observance des médicaments antirétroviraux est une recette sûre pour l’émergence de la multirésistance. On peut spéculer sur l’impact futur du VIH/sida selon différents modèles. La société évoluera-t-elle vers une vision plus puritaine ou le groupe continuera-t-il à jouer (Shilts, 1987) dans une fièvre millénaire et apocalyptique ? Le nombre important de personnes immunodéprimées va-t-il faire échouer les programmes de santé, tels que les campagnes d’éradication de la rougeole et de la polio, car les personnes séropositives deviennent des propagateurs persistants d’infections par ailleurs aiguës ? Les infections opportunistes sporadiques dont on ignorait jusqu’ici qu’elles étaient transmises d’homme à homme vont-elles évoluer vers de nouveaux agents pathogènes ? Une dizaine d’espèces de Mycobacterium vivant librement, comme M. avium intracellulare, M. fortuitum ou M. kansasii, colonisent occasionnellement les patients atteints du SIDA. L’une d’entre elles pourrait-elle émerger comme un nouveau fléau de l’homme à l’instar de M. tuberculosis en utilisant cette population immunodéprimée d’une ampleur sans précédent comme auxiliaire de parasitisme (Weiss, 2001a) ?