Le protoxyde d’azote est utilisé depuis plus d’un siècle et administré à environ deux milliards de patients. Sa faible solubilité dans les tissus (et donc sa cinétique rapide), son faible coût et ses complications cardiorespiratoires minimes ont fait du protoxyde d’azote de loin l’anesthésique général le plus utilisé dans l’histoire.

La difficulté est que même une brève exposition au protoxyde d’azote produit une inactivation prolongée de la vitamine B12 qui est le composant cobalamine ou méthylcobalamine de l’enzyme méthionine synthétase (1). Le protoxyde d’azote inhibe donc la méthionine synthétase (2), l’enzyme responsable à la fois de la conversion de l’homocystéine en méthionine et du méthyltétrahydrofolate en tétrahydrofolate. Ces deux voies sont essentielles à la formation de la thymidine, une base essentielle à la formation de l’ADN et, par conséquent, à la production de protéines. Le protoxyde d’azote déprime également la migration chimiotactique des neutrophiles et des monocytes, apparemment en interférant avec les microtubules (3, 4). Enfin, le protoxyde d’azote augmente la concentration plasmatique d’homocystéine qui rigidifie les parois des vaisseaux artériels et favorise la coagulation (5). Il existe donc des raisons biochimiques théoriques de penser que le protoxyde d’azote peut réduire la résistance aux infections des plaies chirurgicales et favoriser les infarctus du myocarde.

Les inquiétudes concernant les complications potentielles dues au protoxyde d’azote ont nettement réduit l’utilisation de ce médicament. Ainsi, un anesthésique qui était utilisé pour presque toutes les anesthésies générales il y a trois décennies est maintenant utilisé dans peut-être 20% des cas aux États-Unis, et une fraction encore plus petite en Europe. La difficulté est que cette transition n’était basée sur aucune donnée humaine convaincante ; en fait, de très grands essais randomisés montrent clairement que le protoxyde d’azote est presque parfaitement sûr.

Bien plus de 9 000 patients ont été randomisés pour recevoir ou non du protoxyde d’azote, le plus récemment dans l’essai ENIGMA-2 (6). Les résultats sont clairs : le protoxyde d’azote n’augmente pas le risque d’infarctus du myocarde après une chirurgie non cardiaque, ni dans l’ensemble ni dans aucun sous-groupe de patients. De même, le protoxyde d’azote n’augmente pas le risque d’infection du site opératoire ou de mortalité (6), ce qui est cohérent avec un essai précédent (7). Des essais randomisés montrent également que le protoxyde d’azote n’augmente pas le risque de récidive du cancer (8). Le protoxyde d’azote est un faible antagoniste du NMDA. Comme on pourrait donc s’y attendre, le protoxyde d’azote réduit le risque de douleur chirurgicale persistante (9).

En fait, il ne semble y avoir que deux effets indésirables mineurs du protoxyde d’azote. Le premier est une légère augmentation des nausées et des vomissements, augmentation qui est considérablement plus faible que celle provoquée par l’anesthésie volatile (10). Les cliniciens préoccupés par les nausées et les vomissements doivent donc éviter les anesthésiques volatils plutôt que le protoxyde d’azote. La seconde est la distension intestinale. Mais chez les patients non obstrués, l’effet est modeste et les chirurgiens en aveugle ont en fait des difficultés à déterminer si le protoxyde d’azote a été utilisé (11, 12).

Le fait que le protoxyde d’azote soit un gaz à effet de serre, environ 300 fois plus puissant que le dioxyde de carbone, est parfois proposé comme une raison d’éviter cet anesthésique. Cependant, l’utilisation médicale du protoxyde d’azote est insignifiante comparée à l’utilisation de ce gaz comme gaz propulseur pour les produits en mousse dans les boîtes de conserve (comme la crème à raser), à son utilisation dans la production de nylon et à son utilisation dans les moteurs de course et de fusée. Et surtout, seuls 30 % du protoxyde d’azote libéré dans l’atmosphère proviennent de l’activité humaine, la majeure partie étant produite naturellement dans le sol. Ainsi, alors que le réchauffement climatique est une préoccupation sérieuse, l’utilisation anesthésique de l’oxyde nitreux n’y contribue pas de manière significative et n’est pas une raison substantielle pour éviter ce médicament par ailleurs utile.

Bien sûr, il est facile de fournir une anesthésie générale sans oxyde nitreux. Mon point de vue n’est pas que les cliniciens devraient utiliser le protoxyde d’azote, mais seulement qu’ils ne devraient pas l’éviter sur la base de préoccupations théoriques concernant la toxicité biochimique, dont il a été clairement démontré qu’elles étaient fausses. Cette position est soutenue par le rapport d’un groupe de travail de la Société européenne des anesthésiologistes qui conclut : « Il n’y a pas de preuve cliniquement pertinente pour le retrait du N2O de la pratique de l’anesthésie ou de la sédation procédurale… Il n’y a pas de preuve indiquant que l’utilisation du N2O augmente le risque pour la santé des patients ou des prestataires » (13).

En résumé, le protoxyde d’azote est peu coûteux et a une cinétique favorable ; il n’augmente pas le risque d’infection du site chirurgical, d’infarctus du myocarde postopératoire ou de récidive du cancer. Le gaz peut avoir un effet protecteur contre la douleur incisionnelle persistante. Et les deux complications résultant de l’administration de protoxyde d’azote, à savoir les nausées et la distension intestinale, sont mineures et ne sont pas pires que les complications causées par les anesthésiques alternatifs.