L’aldéhyde déshydrogénase est une enzyme responsable de la dégradation de l’acétaldéhyde, un intermédiaire toxique1 produit directement par le métabolisme de l’alcool. L’aldéhyde déshydrogénase est extraordinairement efficace pour maintenir les niveaux d’acétaldéhyde très bas, même immédiatement après la consommation d’alcool lorsque l’acétaldéhyde est généré rapidement dans le foie.

De multiples enzymes aldéhyde déshydrogénase existent et leurs structures sont déterminées par différents gènes ; cependant, ce commentaire n’examine que l’enzyme (désignée sous le nom d’ALDH2) qui est importée dans la mitochondrie, la structure de production d’énergie de la cellule. L’article fondateur de Harada et de ses collègues, qui est en fait une lettre détaillée à l’éditeur de la revue Lancet, a relaté pour la première fois la découverte de l’effet d’une variante génétique de cette enzyme, qui se produit très abondamment dans les populations orientales (Asiatiques de l’Est).

L’ALDH2 joue un rôle clé dans le métabolisme de l’acétaldéhyde produit après la consommation d’alcool. En 1948, Hald et Jacobsen ont introduit le disulfirame (Antabuse®), un inhibiteur de l’aldéhyde déshydrogénase, pour le traitement clinique des alcooliques. Les sujets traités au disulfirame qui consomment de l’alcool accumulent des niveaux relativement élevés d’acétaldéhyde. Ces niveaux élevés d’acétaldéhyde entraînent une réponse aversive connue sous le nom de « flushing ». En plus des bouffées vasomotrices du visage, la réaction de bouffée vasomotrice peut également inclure une fréquence cardiaque élevée (c’est-à-dire une tachycardie), des maux de tête, des palpitations cardiaques, un essoufflement (c’est-à-dire une dyspnée), une hyperventilation, une faible pression sanguine (c’est-à-dire une hypotension), des vertiges, des nausées et des vomissements. On a constaté que certains autres médicaments qui inhibent également l’aldéhyde déshydrogénase, comme le métronidazole, provoquent des bouffées vasomotrices en association avec la prise d’alcool. Cette réaction de bouffée vasomotrice se produit aussi naturellement chez certaines personnes. Cependant, le blocage de l’aldéhyde déshydrogénase a en fait été utilisé pour traiter l’alcoolisme bien avant que le mécanisme à l’origine des bouffées vasomotrices naturellement induites par l’alcool ne soit découvert.

Harada et ses collègues ont établi un lien direct entre le blocage de l’aldéhyde déshydrogénase naturelle et les niveaux élevés d’acétaldéhyde et les bouffées vasomotrices. Wolff (1972) et d’autres (Zeiner et al. 1979) avaient observé que les Japonais non médicamentés et les personnes originaires des régions voisines de l’Asie présentaient souvent la même réaction de bouffées vasomotrices après l’absorption de quantités relativement faibles d’alcool. En 1981, Harada et ses collègues Agarwal et Goedde ont montré que certaines personnes étaient naturellement déficientes en enzyme aldéhyde déshydrogénase (Agarwal et al. 1981). En utilisant une technique (c’est-à-dire l’électrophorèse des protéines) qui sépare l’enzyme dans un champ électrique, suivie d’une coloration de l’enzyme, ils ont découvert que l’acétaldéhyde déshydrogénase était structurellement différente chez les personnes chez qui l’activité aldéhyde déshydrogénase était déficiente. Un an plus tard, ces chercheurs ont publié leur lettre séminale à l’éditeur du Lancet, relatant des résultats qui ont permis d’établir le lien entre la déficience de l’enzyme aldéhyde déshydrogénase et les bouffées vasomotrices induites par l’alcool. Il a été clairement démontré que les personnes présentant un déficit en aldéhyde déshydrogénase étaient celles qui présentaient des taux élevés d’acétaldéhyde après la consommation d’alcool.

Une cascade de recherches a été déclenchée par les observations rapportées par Harada et ses collègues dans cette lettre. La démonstration précise que la différence fonctionnelle du métabolisme de l’alcool chez les personnes d’ascendance est-asiatique était attribuable à une différence structurelle de l’ALDH2 a conduit à des études de la protéine de l’enzyme et du gène qui détermine cette enzyme. On peut dire que, pour l’alcoolisme, la molécule des années 1980 était l’aldéhyde déshydrogénase. Deux ans après la parution de cette lettre, Yoshida et ses collègues (1984) ont montré que la cause de l’inactivation de l’ALDH2 chez les sujets d’Asie orientale était la substitution d’un seul acide aminé (c’est-à-dire la substitution de la lysine au glutamate en position 487 de la chaîne protéique). On a constaté que cette substitution d’acide aminé résultait elle-même de la substitution d’une seule base d’ADN parmi les milliers de bases d’ADN qui composent le gène ALDH2. Sur le plan structurel, l’enzyme aldéhyde déshydrogénase est composée de quatre sous-unités généralement identiques (c’est-à-dire qu’il s’agit d’un tétramère). On a constaté que le tétramère était inactivé si une seule de ses quatre sous-unités présentait la substitution du glutamate 487. C’est pour cette raison que la variante inactive du gène, appelée ALDH22, suit un modèle d’hérédité dominant. Par exemple, si la version de l’ALDH2 héritée de l’un ou l’autre des parents d’un individu est l’ALDH22, il y a une perte presque complète de l’activité enzymatique de l’aldéhyde déshydrogénase.

Des études de géographie génétique ont révélé que la déficience en aldéhyde déshydrogénase était la plus élevée chez les personnes originaires d’Asie de l’Est et absente ou presque absente chez les Blancs et les Noirs. Des tests basés sur l’ADN ont montré que la substitution d’ADN responsable de la déficience était la même dans toutes les populations et également au sein des populations dans lesquelles la déficience est abondante. Des études épidémiologiques menées auprès de populations présentant une prévalence élevée d’ALDH22 ont révélé que le déficit en aldéhyde déshydrogénase réduit considérablement la vulnérabilité à l’alcoolisme. Ce faisant, le déficit en ALDH2 interagit avec d’autres facteurs, notamment une variante génétique commune et superactive de l’alcool déshydrogénase (ADH22) qui augmente le taux de production d’acétaldéhyde. Ainsi, une seule différence de nucléotide d’ADN, présente chez des centaines de millions de personnes, influence profondément leurs expériences avec l’alcool et leur vulnérabilité à l’alcoolisme.

Une marque des bons paradigmes scientifiques est leur propension à façonner l’avenir en posant des questions auxquelles il est possible de répondre et qui ouvrent de nouvelles perspectives intellectuelles. Dans le cas de l’aldéhyde déshydrogénase, bon nombre des questions les plus intéressantes et les plus importantes sur le plan humain restent sans réponse. Par exemple, quels sont les risques supplémentaires, outre les bouffées vasomotrices, pour les personnes atteintes d’un déficit en aldéhyde déshydrogénase qui consomment de l’alcool ? Cette question est explorée intensivement de plusieurs façons, notamment en comparant des alcooliques avec et sans maladie du foie.

Les chercheurs commencent seulement à poser d’autres questions importantes. Par exemple, pourquoi les Asiatiques de l’Est présentent-ils si fréquemment un déficit en aldéhyde déshydrogénase – par hasard ou par nécessité (c’est-à-dire y avait-il un avantage biologique dans les temps anciens et y a-t-il un avantage actuel à posséder le gène ALDH22) ? Les personnes qui s’abstiennent de consommer de l’alcool subissent-elles des conséquences négatives du déficit en aldéhyde déshydrogénase ?

Une grande partie de l’excitation actuelle dans la recherche sur l’alcool tourne autour de l’identification de facteurs génétiques qui, comme l’ALDH22, agissent pour influencer la vulnérabilité d’une personne à l’alcool mais qui agissent au niveau du cerveau. De tels facteurs peuvent amener une personne à rechercher l’alcool avec plus d’avidité et à y réagir avec plus ou moins de sensibilité. Des études familiales intensives, telles que la Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA) du National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, sont en cours pour identifier ces facteurs. Une fois les gènes identifiés, des études sur les interactions gène-environnement et gène-gène seront nécessaires pour mieux comprendre les forces qui se combinent dans le développement de la vulnérabilité à l’alcoolisme. Les études épidémiologiques sur l’ALDH22 montrent que de tels facteurs génétiques agissent de manière probabiliste plutôt que déterministe pour influencer la vulnérabilité à l’alcoolisme. En d’autres termes, les personnes présentant un facteur de vulnérabilité génétique peuvent avoir une probabilité plus élevée de devenir alcooliques, mais elles ne sont pas prédestinées à développer la maladie.

Quels sont les facteurs qui influencent certains individus à devenir alcooliques, même s’ils présentent un déficit en aldéhyde déshydrogénase ? Les études sur les alcooliques porteurs de la variante protectrice de l’aldéhyde déshydrogénase peuvent révéler d’autres facteurs génétiques et non génétiques qui conduisent à l’alcoolisme ou qui protègent de l’alcoolisme. Parmi les exemples d’influences gène-gène et gène-environnement impliquant l’aldéhyde déshydrogénase, citons la découverte que les variations de l’alcool déshydrogénase jouent un rôle interactif dans la vulnérabilité à l’alcoolisme (Thomasson et al. 1991) et la découverte que la vulnérabilité à l’alcoolisme est accrue chez les Asiatiques de l’Est qui ont immigré en Amérique du Nord.