Indications cliniques des concentrés de complexe prothrombique

Les CCP ont été développés à l’origine pour le traitement des patients atteints d’hémophilie B ; cependant, en raison de la disponibilité ces dernières années de concentrés de facteur IX de haute pureté dérivés du plasma et, plus récemment, d’un produit de facteur IX recombinant, leurs indications se sont progressivement déplacées de ce trouble hémorragique vers le traitement substitutif de la déficience congénitale ou acquise des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K1. En effet, les CCP sont indiqués pour le traitement ou la prophylaxie des hémorragies en cas de déficience congénitale de l’un des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K, lorsque des produits purifiés spécifiques des facteurs de coagulation ne sont pas disponibles (en Italie, déficience en facteur II et/ou en facteur X)9. Cependant, la principale indication du PCC est en fait l’inversion urgente d’une anticoagulation excessive par la warfarine. Les antagonistes de la vitamine K agissent par l’inhibition de la gamma-carboxylation dépendante de la vitamine K des facteurs de coagulation II, VII, IX et X, ainsi que des facteurs d’anticoagulation endogènes protéines C et S, synthétisés dans le foie4. La principale complication du traitement anticoagulant oral par les coumarines est l’hémorragie. Dans des études épidémiologiques à grande échelle sur des patients recevant un traitement anticoagulant oral, l’incidence annuelle des complications hémorragiques majeures se situait entre 1,1 % et 1,5 %, les sites gastro-intestinaux et intracrâniens étant les plus fréquemment concernés (30-60 % et 17-30 %, respectivement)10,11. L’objectif de l’inversion urgente de la warfarine est d’augmenter les taux de facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K ou de les remplacer12. Quatre options sont disponibles pour l’inversion du traitement anticoagulant oral : l’abstention de l’antagoniste de la vitamine K, l’administration de vitamine K par voie orale ou intraveineuse, le remplacement des facteurs déficients à l’aide de PCC ou de FFP et, comme cela a été récemment suggéré, en contournant la cascade de la coagulation avec le facteur VII activé recombinant (rFVIIa)13,14. Cependant, bien que de petites séries de cas aient suggéré un rôle potentiel du facteur recombinant, à des doses allant de 10 à 90 μg/kg, pour une inversion rapide de la warfarine15, aucune étude prospective et randomisée n’a été menée jusqu’à présent pour comparer l’efficacité et la sécurité du rFVIIa avec le FFP ou le PCC pour l’inversion des hémorragies aiguës liées à la warfarine. Bien qu’il soit difficile de prédire la réponse d’un patient, la vitamine K peut généralement être administrée à moins que le patient ne soit en train de saigner activement, en raison du temps plus long nécessaire pour inverser la sur-anticoagulation3,4. On s’accorde généralement à dire qu’une hémorragie majeure ou menaçant le pronostic vital nécessite une inversion rapide et complète de la warfarine, ce qui ne peut être obtenu qu’avec du PFC ou du PCC16,17. Cependant, le PCC présente plusieurs avantages par rapport au FFP. Tout d’abord, diverses études comparatives ont démontré que les PCC sont plus efficaces que les FFP pour corriger le rapport international normalisé (INR)3,18. Par exemple, dans une étude menée par Makris et ses collègues, l’INR moyen post-traitement chez les patients recevant quatre unités de FFP était de 2,3 contre 1,3 chez les patients recevant la PCC à une dose de 25-50 UI/kg19. De plus, le traitement a été considéré comme ayant échoué chez tous les patients ayant reçu du FFP, car l’INR le plus bas rapporté après le traitement par FFP était de 1,6. De même, dans une étude menée par Cartmill et ses collègues, seul un des six patients recevant quatre unités de FFP a atteint un niveau d’INR sûr inférieur à 1,5, contre cinq des six patients recevant du PCC à une dose de 50 UI/kg20. Dans cette étude, le temps de correction moyen était plus court avec la PCC qu’avec le FFP (41 minutes contre 115 minutes). Deux autres études ont montré que, par rapport au FFP, la PCC était associée à une réduction significative de la progression clinique de l’hémorragie intracérébrale et à une réduction plus importante et plus rapide (quatre à cinq fois) de l’INR21,22. Ces résultats positifs ont été confirmés par la très récente étude prospective multicentrique menée par Imberti et ses collègues sur 92 patients présentant une hémorragie intracrânienne provoquée par des anticoagulants oraux et traités par PCC à des doses de 35-50 UI/kg23. Une revue récente par Leissinger et ses collègues24 de la littérature publiée au cours des 30 dernières années a identifié 506 patients provenant de 14 études (7 études prospectives, 1 étude cas-témoin et 6 études rétrospectives) qui ont reçu du PCC pour une inversion urgente de la warfarine en raison d’une hémorragie majeure ou d’une chirurgie d’urgence. Parmi les cinq études dans lesquelles le PCC a été comparé au FFP, le PCC s’est avéré plus efficace pour raccourcir le délai de correction de l’INR. Ainsi, les auteurs ont conclu que le PCC offre une méthode rapide et spécifique pour remplacer les facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K et restaurer une hémostase normale dans le contexte d’une anticoagulation excessive.

Un autre avantage majeur du PCC par rapport au FFP est que de plus petits volumes du premier sont nécessaires pour inverser l’anticoagulation25. Cela est dû au fait que la concentration de facteurs de coagulation dans le PCC est environ 25 fois plus élevée que celle du plasma humain3. Ainsi, alors que le FFP est souvent administré à des doses d’environ 15 ml/kg, les doses recommandées de PCC nécessaires pour atteindre des niveaux de 50 à 100 % des facteurs du complexe prothrombique peuvent être délivrées dans des volumes d’injection de 1 à 2 ml/kg. Le volume réduit des PCC minimise le risque de surcharge liquidienne, en particulier chez les patients dont le système cardiovasculaire est compromis, et réduit le temps nécessaire à la perfusion. Les PCC sont également plus rapides à préparer que les PFC, car ils peuvent généralement être conservés à température ambiante, ce qui permet de les administrer sans les réchauffer, alors que les PFC doivent d’abord être décongelés puis réchauffés17. En outre, les PCC ont un meilleur profil de sécurité que les PFC car ils subissent des étapes d’inactivation virale pour minimiser le risque de transmission de divers agents infectieux, y compris les prions17. Une autre considération importante est l’association des PFC avec le risque de lésion pulmonaire aiguë liée à la transfusion (TRALI), une cause majeure de décès après une transfusion26. Ce risque n’existe pas avec l’utilisation de la PCC car les anticorps responsables du TRALI sont éliminés au cours des processus de fabrication17.

Sur la base des résultats des études cliniques, plusieurs articles de synthèse et directives nationales recommandent actuellement l’utilisation de la PCC comme traitement primaire pour l’inversion rapide des anticoagulants chez les patients présentant une hémorragie potentiellement mortelle et une augmentation de l’INR4,27-35. Récemment, Holland et ses collègues ont montré qu’un PCC contenant de faibles quantités de FVII (un PCC à trois facteurs) ne permettait pas d’abaisser de manière satisfaisante les niveaux d’INR supra-thérapeutiques nécessitant une supplémentation en plasma36. En revanche, plusieurs études prospectives menées auprès de patients nécessitant une intervention chirurgicale d’urgence ou présentant une hémorragie majeure ont montré que le CCP à quatre facteurs Beriplex P/N inversait l’anticoagulation par la warfarine de manière rapide, efficace et sûre37-42. Ce CCP s’est également avéré efficace pour contrôler ou prévenir les hémorragies aiguës chez les patients atteints de maladies graves ou de maladies hépatiques sévères impliquant une déficience des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K43,44. Ainsi, dans les pays où les PCC à trois et quatre facteurs sont disponibles, ce dernier est préférable, mais lorsqu’un produit à quatre facteurs n’est pas disponible, il est conseillé d’utiliser un produit à trois facteurs avec une petite quantité de FFP (comme source de FVII)45.

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