Caractéristiques pathologiques

Dans le contexte de la pathologie mammaire, le terme carcinome papillaire englobe un groupe de lésions morphologiquement hétérogènes, qui partagent toutes un modèle de croissance caractérisé par la présence de pédoncules fibrovasculaires arborescents bordés de cellules épithéliales. Les néoplasmes papillaires malins du sein comprennent un certain nombre de lésions microscopiquement distinctes, notamment le carcinome canalaire in situ (CCIS) survenant dans un papillome intraductal, le CCIS papillaire, le carcinome papillaire encapsulé, le carcinome papillaire solide et le carcinome papillaire invasif. Toutes les proliférations papillaires malignes du sein sont dépourvues d’une couche de cellules myoépithéliales intacte au sein des papilles, une caractéristique importante qui permet de les distinguer des papillomes intraductaux bénins.

Des papillomes intraductaux d’apparence par ailleurs bénigne peuvent présenter des zones prolifératives qui répondraient aux critères du DCIS si elles étaient observées en dehors du contexte d’une lésion papillaire. Ces zones de DCIS sont généralement composées de cellules d’apparence uniforme avec une aytpie nucléaire de grade faible ou intermédiaire, typiquement avec un modèle de croissance solide ou cribriforme. Actuellement, il n’existe pas de directives universellement acceptées pour diagnostiquer un papillome avec un DCIS. Les critères proposés incluent la présence d’un CCIS de plus de 3 mm de diamètre et d’un CCIS représentant au moins un tiers mais moins de 90 % de la lésion papillaire. Les lésions papillaires présentant des caractéristiques atypiques ne répondant pas à ces seuils ont été classées comme papillomes atypiques. En revanche, d’autres préconisent de poser un diagnostic de CCIS survenant dans un papillome, quelle que soit la taille ou l’étendue de la zone concernée.

Le CCIS papillaire se caractérise par la présence de frondes fibrovasculaires bordées d’un épithélium néoplasique (figure 1). Les caractéristiques d’un papillome bénin préexistant sous-jacent ne sont pas présentes. L’épithélium de revêtement est typiquement composé de cellules cylindriques stratifiées monomorphes ; cependant, des proliférations solides, cribriformes ou micropapillaires peuvent également être observées. Les noyaux sont généralement de grade faible ou intermédiaire. Les papilles sont dépourvues de cellules myoépithéliales, bien que, comme pour d’autres types morphologiques de DCIS, une couche myoépithéliale soit conservée à la périphérie du conduit concerné. Les lésions sont fréquemment multifocales et de distribution périphérique.

Le carcinome papillaire encapsulé, également connu sous le nom de carcinome papillaire intrakystique, est le terme utilisé pour décrire une prolifération papillaire maligne solitaire, située au centre, impliquant un conduit dilaté kystique. Histologiquement, la lésion est bien circonscrite, le conduit concerné étant entouré d’une épaisse capsule fibreuse (figure 2). Le canal est rempli de tiges fibrovasculaires minces dépourvues de cellules myoépithéliales. Différents modèles de prolifération épithéliale peuvent être observés, y compris des arrangements de cellules fusiformes stratifiées, cribriformes et solides. Un grade nucléaire faible ou intermédiaire est typique de ces lésions, un grade nucléaire atypique élevé étant rarement observé. Bien que morphologiquement bien délimité et traditionnellement considéré comme représentant une variante du DCIS, les études immunohistochimiques n’ont pas réussi à démontrer de manière cohérente la présence d’une couche de cellules myoépithéliales à la périphérie des carcinomes papillaires encapsulés. L’absence de cellules myoépithéliales a conduit certains chercheurs à proposer que de nombreux carcinomes papillaires encapsulés ne sont pas des lésions in situ, mais plutôt des carcinomes invasifs avec une histologie nodulaire circonscrite. D’autres auteurs, cependant, estiment que les carcinomes papillaires encapsulés sont mieux considérés comme des carcinomes in situ malgré l’absence de cellules myoépithéliales environnantes, sur la base de la constatation d’une membrane basale intacte, comme le montre l’expression du collagène de type IV, à la périphérie de la majorité des carcinomes papillaires encapsulés, ainsi que du comportement cliniquement indolent démontré de ces lésions.

Une minorité de carcinomes papillaires encapsulés peut être associée à une composante de carcinome invasif (carcinome invasif survenant dans un carcinome papillaire encapsulé). La composante invasive est caractérisée par un aspect infiltrant avec une extension au-delà de la capsule fibreuse de la lésion et une réaction stromale associée (Figure 3). En général, les zones invasives ne présentent pas de caractéristiques papillaires, mais plutôt la morphologie d’un carcinome canalaire invasif, non spécifié autrement. Dans les cas de carcinomes papillaires encapsulés avec invasion associée, il est actuellement recommandé que la stadification soit déterminée sur la base de la taille de la composante invasive uniquement, sans tenir compte de la composante encapsulée de la tumeur, afin d’éviter un traitement excessif. Dans de telles circonstances, pour éviter toute confusion et assurer une prise en charge clinique appropriée, on peut préférer ne signaler que la taille du foyer invasif non équivoque du carcinome lorsqu’on rend un diagnostic final ; par exemple,  » carcinome canalaire invasif, non spécifié autrement (x cm), survenant en association avec un carcinome papillaire encapsulé. »

Le carcinome papillaire encapsulé apparaît au microscope comme des nodules bien circonscrits, densément cellulaires et expansifs de cellules épithéliales (figure 4). Les cellules néoplasiques sont ovales ou fusiformes, présentent des atypies nucléaires de niveau faible à intermédiaire et ont un aspect monotone (Figure 5). De nombreux cas présentent des caractéristiques neuroendocrines caractérisées par une argyrophilie et une immunoréactivité pour la chromogranine A. La présence de mucine intracellulaire et extracellulaire associée est également fréquente. Bien qu’aucune structure papillaire discrète ne soit présente, un réseau stromal fibrovasculaire sous-jacent est généralement observé, ce qui permet de classer la lésion comme papillaire, malgré son aspect morphologique solide. Il est intéressant de noter qu’alors que l’aspect nodulaire du carcinome papillaire solide était initialement considéré comme résultant de la prolifération de cellules néoplasiques impliquant des canaux larges ou dilatés, des études immunohistochimiques ont démontré l’absence de cellules myoépithéliales à la périphérie des nodules dans certains cas. Comme dans le cas du carcinome papillaire encapsulé, l’absence apparente de cellules myoépithéliales dans un sous-ensemble de carcinomes papillaires solides a conduit à suggérer que les carcinomes papillaires solides pouvaient représenter des tumeurs invasives avec des bords repoussants, plutôt que des lésions intraductales purement in situ. Les carcinomes papillaires solides sont souvent accompagnés de zones associées de carcinome invasif. La composante invasive se manifeste le plus souvent comme un carcinome de type mucineux ou neuroendocrine, bien que d’autres types histologiques de carcinome invasif puissent également être observés.

Le terme de carcinome papillaire invasif est réservé aux carcinomes mammaires infiltrants présentant une morphologie exclusivement papillaire, et doit être distingué des autres lésions papillaires malignes décrites précédemment. Définis comme tels, les carcinomes papillaires invasifs sont extrêmement rares. Les carcinomes papillaires encapsulés et solides ne sont pas actuellement classés comme carcinomes papillaires invasifs, bien que, comme discuté précédemment, un sous-ensemble de ces tumeurs puisse représenter des carcinomes de bas grade présentant un type d’invasion expansif. Le carcinome papillaire invasif ne doit pas être confondu avec le carcinome micropapillaire invasif, qui est une entité cliniquement et pathologiquement distincte. Contrairement au carcinome papillaire invasif, le carcinome micropapillaire invasif est morphologiquement dépourvu de véritables noyaux fibrovasculaires et se caractérise par des cellules néoplasiques disposées en nids solides ou en tubules entourés d’espaces clairs (Figure 6). La distinction entre le carcinome papillaire invasif et le carcinome micropapillaire a des implications cliniques pertinentes car ce dernier est considéré comme une forme agressive de carcinome mammaire fréquemment associée à une invasion lympho-vasculaire et à des métastases des ganglions lymphatiques axillaires.

La caractérisation pathologique des lésions papillaires du sein repose principalement sur des considérations morphologiques. En particulier, la perte des cellules myoépithéliales au sein des papilles fibrovasculaires est la caractéristique la plus importante pour l’identification des proliférations papillaires malignes et leur séparation des papillomes intraductaux bénins. Cependant, les cellules myoépithéliales sont souvent difficiles à discerner sur les préparations de routine colorées à l’hématoxyline et à l’éosine. C’est pourquoi l’immunohistochimie est souvent utilisée en complément pour évaluer la présence et la distribution des cellules myoépithéliales dans les néoplasmes papillaires du sein. Les papillomes présentent une coloration distincte et uniforme des cellules myoépithéliales à l’intérieur des papilles constitutives de la lésion ainsi qu’à la périphérie du conduit concerné, de manière contiguë (Figure 7). En revanche, les proliférations papillaires malignes ne présentent généralement pas d’expression immunohistochimique des antigènes associés aux cellules myoépithéliales dans les processus papillaires, bien que des zones focales ou parcellaires d’immunoréactivité puissent être présentes dans les cas de DCIS survenant dans un papillome intraductal bénin préexistant. Les cellules myoépithéliales ne sont pas systématiquement détectées au niveau des aspects périphériques du CCIS papillaire, du carcinome papillaire encapsulé et du carcinome papillaire solide, et une coloration partielle, discontinue ou absente peut être observée dans ces lésions particulières (Figure 8). Il existe un certain nombre de marqueurs qui identifient les cellules myoépithéliales, dont les plus utiles sont la calponine, la chaîne lourde de la myosine des muscles lisses et la p63. Les marqueurs individuels ont une sensibilité variable et présentent également différents degrés de réactivité croisée avec des types de cellules autres que les cellules myoépithéliales, comme les myofibroblastes stromaux, les péricytes et les cellules musculaires lisses vasculaires, ce qui peut potentiellement compliquer l’interprétation d’une coloration positive. La plupart des laboratoires emploient donc un panel de plusieurs marqueurs de cellules myoépithéliales lors de l’évaluation de lésions papillaires difficiles.

Des anticorps dirigés contre les kératines de haut poids moléculaire, notamment la kératine 5/6, la kératine 14 et la 34βE12 ont également été utilisés dans l’évaluation immunohistochimique des lésions papillaires du sein. Ces marqueurs sont particulièrement utiles dans le contexte de la distinction de l’hyperplasie canalaire habituelle dans un papillome intraductal bénin d’un papillome avec DCIS et d’un carcinome papillaire solide. Les zones d’hyperplasie canalaire habituelle dans un papillome sont typiquement caractérisées par une forte coloration de la majorité des cellules épithéliales dans un modèle en mosaïque, alors qu’au contraire, les proliférations papillaires malignes montrent une expression diminuée ou absente des kératines de haut poids moléculaire par des méthodes immunohistochimiques. Il a récemment été suggéré que l’évaluation de l’expression des récepteurs d’oestrogènes (ER) pourrait également être un complément utile à la coloration des kératines de haut poids moléculaire. Dans une étude, une série de 82 biopsies de carottes provenant de lésions papillaires a été soumise à une analyse immunohistochimique. Dans cette série, une combinaison de coloration ER-faible/kératine 5-haute caractérisait les papillomes non atypiques, tandis qu’un schéma de coloration ER-haute/kératine 5-faible était plus fréquemment observé dans les lésions papillaires atypiques. Dans une cohorte de validation comprenant 30 spécimens papillaires, 29 cas ont été correctement classés en utilisant ce schéma.