Utilisation de l’iNO chez le prématuré

Grands ECR et méta-analyses L’intérêt pour l’utilisation de l’iNO chez le prématuré souffrant de détresse respiratoire a augmenté suite aux résultats positifs observés dans les ECR chez les nourrissons à terme et proches du terme souffrant de HRF associée à la PPHN23,25. L’efficacité de l’iNO chez les nourrissons à terme et proches du terme est principalement due à son rôle de vasodilatateur pulmonaire sélectif ; toutefois, des études fondamentales et sur des modèles animaux ont démontré qu’une déficience en NO endogène perturbe le développement parenchymateux et vasculaire pulmonaire et que le NO exogène peut être bénéfique au poumon en développement par ses effets sur le remodelage vasculaire, l’inflammation et l’œdème pulmonaire, la mécanique pulmonaire, la croissance pulmonaire, l’angiogenèse et le muscle lisse des voies respiratoires41.Malheureusement, les essais cliniques randomisés évaluant l’efficacité de l’iNO pour la prévention de la dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) chez les prématurés ont donné des résultats mitigés et aucune population spécifique de prématurés bénéficiant clairement de l’utilisation du monoxyde d’azote n’a été identifiée45.-Les essais menés chez les prématurés ont été classés en fonction des critères d’admission : admission dans les trois premiers jours en cas d’indice d’oxygénation élevé (sauvetage), utilisation systématique chez les prématurés intubés (prophylaxie) et admission ultérieure en cas de risque accru de DBP (prévention de la DBP).54 Cette catégorisation est utile pour comparer les résultats des essais, mais d’autres variables, notamment l’âge gestationnel, le poids de naissance, l’âge chronologique au moment de l’initiation, la dose, la durée d’utilisation et le mode de ventilation sont d’autres paramètres potentiellement importants.

Le premier grand essai randomisé de l’iNO chez les prématurés a été réalisé par Schreiber et al.45. Il s’agissait d’une étude monocentrique avec une forte proportion de nourrissons noirs et elle a conclu que l’iNO à une dose de 10 ppm administrée de manière prophylactique aux prématurés de moins de 34 semaines et de moins de 2 kilogrammes a entraîné un taux plus faible de décès ou de DBP par rapport au placebo (49 % contre 64 %, p=0,03). En outre, ils ont noté un taux plus faible d’hémorragie intracrânienne (HIC) grave ou de leucomalacie périventriculaire (LVP) dans le groupe iNO (12 % contre 24 %, p=0,04). De manière surprenante, une analyse de sous-groupe a révélé que le bénéfice de l’iNO n’était observé que chez les nourrissons les moins malades avec un IO inférieur à 6,9. Les nourrissons ont également été randomisés pour recevoir soit une ventilation mécanique conventionnelle, soit une oscillation à haute fréquence. L’analyse du sous-groupe a favorisé l’utilisation de l’iNO par rapport à la ventilation mécanique conventionnelle ; toutefois, l’interaction n’était pas significative (p=0,11).

L’essai suivant, publié par le NICHD Neonatal Research Network, s’est concentré sur l’utilisation de l’iNO comme moyen de sauvetage pour les bébés souffrant d’insuffisance respiratoire grave et d’IO élevé après un traitement par surfactant.47 Cet essai multicentrique réalisé dans 16 centres universitaires n’a révélé aucune différence dans le taux de décès ou de DBP (80 % avec l’iNO contre 82 % dans le groupe témoin, p=0,52). L’essai a été arrêté prématurément après une analyse intermédiaire planifiée avec 420 des 440 nourrissons prévus, en raison d’une incidence plus élevée d’HIC sévère ou de PVL dans le groupe iNO. Lorsque toutes les données de l’essai ont été disponibles pour l’analyse, la différence d’HIC ou de LVP grave n’était plus statistiquement significative (39 % contre 32 %, p=0,11). L’analyse en sous-groupe a révélé une interaction significative du traitement et du poids de naissance sur le résultat (p=0,02). Les nourrissons ≤1000 g (n=316) présentaient des taux accrus de DBP et de décès lorsqu’ils étaient traités par iNO, ainsi que des taux accrus d’HIC grave ou de PVL, tandis que les nourrissons >1000 g (n=104) présentaient une réduction statistiquement significative de la DBP ou du décès lorsqu’ils étaient traités par iNO (50% contre 69%, RR 0,72, IC 95% 0,54-0,96, p=0,03). Ces résultats contrastent avec le bénéfice observé dans l’essai Schreiber, mais sont probablement liés aux différences entre les populations de patients. L’essai du NICHD était un essai multicentrique de plus grande envergure auquel ont participé des nourrissons moins matures et de poids inférieur à la naissance, avec des IO moyennes significativement plus élevées (voir tableau 1). La proportion de nourrissons noirs dans l’essai NICDH était plus faible. Le taux plus élevé d’HIC chez les nourrissons de <1000 g est inquiétant et plausible étant donné l’effet de l’iNO sur le temps de saignement et l’agrégation plaquettaire. Des taux plus élevés d’HIC avaient également été observés dans des études de cas d’utilisation de l’iNO chez les prématurés55,56.

Une étude pilote sur l’utilisation de l’iNO chez les grands prématurés avec un poids de naissance >1500 grammes et un âge gestationnel <34 semaines a été réalisée en même temps que l’essai du NICHD.48 La collecte de données pilotes effectuée dans les centres du réseau néonatal du NICHD a permis d’établir qu’il y aurait un faible nombre de nourrissons dans cette fourchette de poids. La collecte simultanée de données randomisées pour ce groupe de poids a été jugée souhaitable malgré la probabilité d’une puissance insuffisante. Chez les 29 nourrissons inscrits, l’iNO n’a pas réduit le taux de décès ou de DBP après ajustement des différences dans l’utilisation du surfactant, le mode de ventilation et les strates d’entrée de l’IO.

Une analyse secondaire des données de l’essai du NICHD utilisant des modèles de régression logistique par étapes et des modèles d’arbre de classification et de régression (CART) a été entreprise pour identifier les variables prédictives du décès ou de la DBP.57 Les principaux facteurs associés au décès ou à la DBP étaient un poids de naissance plus faible, le sexe masculin, la gravité accrue de la maladie mesurée par l’IO et le statut de non-né. L’ampleur de l’amélioration de la PaO2 en réponse à l’iNO ne s’est pas avérée associée au décès ou à la DBP, ce qui indique que la réponse initiale à l’iNO chez les prématurés souffrant d’insuffisance respiratoire grave peut ne pas être une bonne indication de la nécessité de poursuivre l’iNO.

Un petit essai contrôlé randomisé multicentrique a été réalisé au Royaume-Uni pour déterminer si l’utilisation de l’iNO chez les prématurés était à la fois cliniquement efficace et rentable.49 Les nourrissons étaient éligibles si le clinicien n’était pas certain qu’un nourrisson puisse bénéficier de l’iNO. Le principal résultat de l’essai était le décès avant la sortie de l’hôpital ou l’invalidité à l’âge de 1 an corrigé. Le recrutement de l’essai a été entravé par l’utilisation de l’étiquetage en clair et la réticence à randomiser les nourrissons gravement malades, et l’essai a été arrêté avant d’atteindre la taille d’échantillon souhaitée de 200, avec 145 participants. Il n’y a pas eu de preuve d’un effet de l’iNO sur le résultat primaire (RR 0,99 ; IC 95 % 0,76-1,29 ; p=0,94). Les coûts totaux moyens par nourrisson à l’âge de 1 an corrigé étaient significativement plus élevés dans le groupe iNO, en partie en raison du coût de l’iNO, mais surtout en raison de la durée plus longue de la ventilation dans le groupe iNO. La conclusion était qu’il y avait des preuves de prolongation des soins intensifs avec des coûts accrus associés sans aucune preuve de bénéfice et pour ces raisons, l’iNO ne pouvait pas être recommandée pour les prématurés avec une insuffisance respiratoire sévère.

Hascoet et al. ont fait état de l’utilisation de l’iNO chez des prématurés de <32 semaines randomisés pour recevoir soit 5 ppm d’iNO soit un placebo s’ils répondaient aux critères d’insuffisance respiratoire hypoxique (FiO2 >40% et rapport artério-alvéolaire <0,22).50 Cet essai a été réalisé dans 10 centres en France et en Belgique et les nourrissons développant une insuffisance respiratoire réfractaire ont reçu de l’iNO en ouvert conformément aux recommandations de l’Agence française du médicament. Le principal résultat était la survie intacte à l’âge de 28 jours, définie comme l’absence d’assistance respiratoire ou d’utilisation d’oxygène, l’absence d’HIC supérieure au grade I et l’absence d’hypoxémie réfractaire. 145 nourrissons ont développé une HRF. Il n’y a pas eu d’amélioration du résultat primaire ; cependant, le risque de DBP était plus faible dans le groupe iNO que dans le groupe témoin. Aucune autre différence n’a été observée dans les résultats secondaires ou de sécurité.

L’un des essais multicentriques les plus importants a été l’utilisation prophylactique d’iNO à faible dose chez tous les prématurés intubés <34 semaines de gestation par Kinsella et al.51 Aucune différence dans le taux de DBP ou de décès n’a été observée ; cependant, les nourrissons recevant l’iNO avaient un taux plus faible de lésion cérébrale définie comme une HIC grave, une ventriculomégalie ou une PVL (p=0,03). Les effets variaient considérablement en fonction du poids de naissance. Les lésions cérébrales étaient significativement plus faibles dans le groupe traité par iNO dont le poids de naissance était compris entre 750 et 999 grammes (p=0,006), tandis que la DBP était plus faible dans le groupe traité par iNO dont le poids de naissance était compris entre 1000 et 1250 grammes (p=0,001). Le mécanisme potentiel par lequel l’iNO pourrait fournir une neuroprotection n’est pas connu.

La première étude dans la catégorie « prévention de la DBP » a été l’étude NO CLD (Nitric Oxide (to Prevent) Chronic Lung Disease). Ballard et al.52 ont constaté que le traitement par iNO améliorait la survie sans DBP à 36 semaines de gestation (43,9% avec iNO contre 36,8% dans le contrôle, p=0,042). Cet essai avait une stratégie très différente, axée sur la prévention de la DBP en utilisant une dose initiale de 20 ppm, en retardant le début du traitement jusqu’à 7 à 21 jours après la naissance et en poursuivant le traitement pendant au moins 24 jours. En ne traitant que les nourrissons nécessitant une ventilation mécanique au moins 7 jours après la naissance, on ciblait les nourrissons présentant une maladie pulmonaire en développement et un risque très élevé de DBP.58 Les analyses post hoc ont indiqué que l’iNO présentait les plus grands avantages pour les nourrissons dont le traitement commençait 7 à 14 jours après la naissance, sans avantage appréciable pour les nourrissons dont le traitement commençait après le 14e jour postnatal. En outre, l’effet de l’iNO semblait différer selon la race (p=0,05 pour l’interaction).

L’essai EUNO était un vaste ECR multicentrique réalisé dans 36 USIN de 9 pays de l’Union européenne, conçu pour vérifier si l’iNO prophylactique à faible dose administrée pendant au moins 7 jours et jusqu’à 21 jours améliorait la survie sans DBP chez les nourrissons nécessitant soit un surfactant, soit une CPAP avec une FiO2 d’au moins 30 %.53 La population cible de cet essai différait des essais précédents, car les nourrissons atteints d’une maladie pulmonaire grave avec une FiO2 supérieure à 0,50 à l’entrée étaient spécifiquement exclus. Cette conception a été choisie sur la base de l’analyse post hoc de l’essai Schreiber, notant une réduction des décès ou de la DBP dans la cohorte avec un IO<6,94. L’essai a porté sur 800 nouveau-nés et n’a révélé aucune différence significative en matière de survie sans DBP entre les personnes traitées par iNO et les témoins (65 % contre 66 %, p=0,73). Les auteurs ont conclu que l’iNO à faible dose commencée dans les 24 heures suivant la naissance et poursuivie pendant une durée médiane de 3 semaines n’améliore pas la survie sans DBP.

Un essai multicentrique parrainé par l’industrie, l’essai NEWNO, a été conçu et mené dans le but de reproduire ou d’améliorer les résultats de l’essai Ballard.46 Le début de l’étude a été modifié de 5 à 14 jours au lieu de 7 à 21 jours étant donné l’analyse post-hoc de l’essai Ballard. Comme dans l’essai Ballard, la dose initiale d’iNO était de 20 ppm pendant 72 à 96 heures, puis l’iNO était réduite à une dose de 5 ppm pendant 24 jours au total. L’essai a porté sur 451 nouveau-nés prématurés et a conclu que l’iNO n’a pas amélioré la survie sans DBP par rapport au placebo (35 % contre 32 %, p=0,43). Il n’y a pas eu de différences significatives dans les mesures des résultats secondaires ou des événements indésirables. Les raisons de l’incohérence des résultats entre les essais Ballard et NEWNO ne sont pas claires. Les résultats de cet essai n’ont pas encore été publiés ou inclus dans une méta-analyse.

Plusieurs méta-analyses d’essais iNO ont été publiées, toutes avec des conclusions similaires. L’analyse Cochrane la plus récente, réalisée par Finer et Barrington en 2010, était basée sur l’examen de 14 ECR, regroupés en 3 catégories en fonction des critères d’entrée utilisés comme décrit précédemment.54 Aucun bénéfice clinique important n’a été observé dans aucun des sous-groupes (Figure 5). L’utilisation de secours chez les prématurés gravement malades n’était pas efficace et était associée à une augmentation non significative de 20 % des HIC graves. L’utilisation systématique précoce n’a pas amélioré les lésions cérébrales ni la survie sans DBP. L’utilisation ultérieure de l’INO n’a pas démontré un avantage significatif dans cette analyse basée sur des données sommaires, mais l’examen a suggéré que des études supplémentaires étaient nécessaires. L’essai Ballard a recruté une forte proportion de naissances multiples et a randomisé les multiples en grappes. La technique statistique, la sortie multiple, utilisée pour traiter la corrélation possible des résultats entre les frères et sœurs issus de naissances multiples, n’a pas pu être reproduite à l’aide des données disponibles et la méta-analyse diffère donc de la publication originale.

Méta-analyse de l’effet de l’iNO sur le décès ou la DBP à 36 semaines d’âge post-menstruel (Adapté de Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Mise à jour de la revue Cochrane, Neonatology 2012;102:251-3.)54

Pour déterminer plus avant s’il existe des sous-groupes qui bénéficient du traitement par iNO, une méta-analyse des données individuelles des patients (IPD) a été réalisée.59 Cette analyse implique la collecte centrale des données de chaque patient inscrit à un essai. L’avantage est d’obtenir une uniformité dans la définition des caractéristiques des patients et des résultats. L’objectif spécifique était de déterminer si les effets de l’iNO différaient en fonction de facteurs liés au patient ou à l’intervention, tels que l’âge gestationnel, le poids à la naissance, la race, l’utilisation prénatale de stéroïdes, l’âge au moment de la randomisation, la gravité de la maladie, le mode de ventilation, la dose d’iNO et sa durée. L’IPD a analysé les données de 3298 nourrissons inscrits dans 12 des 14 essais réalisés. La conclusion a été qu’il n’y avait pas d’effet statistiquement significatif de l’iNO sur le décès ou la DBP ou les événements neurologiques graves sur la neuroimagerie. En outre, il n’y avait pas de différences dans l’effet de l’iNO en fonction des caractéristiques du patient ; cependant, dans les essais utilisant une dose initiale d’iNO ≥5 ppm, il y avait des preuves de bénéfice (interaction p=0,02). Ce dernier résultat est basé sur le bénéfice observé dans l’essai Ballard, qui présentait également d’autres différences dans la conception de l’essai. Les résultats de la méta-analyse IPD des données d’essais internationaux n’ont pas appuyé une recommandation pour l’utilisation systématique de l’iNO chez les prématurés souffrant d’insuffisance respiratoire.

Utilisation de l’iNO chez les nourrissons atteints de PPROM, d’oligohydramnios et d’hypoplasie pulmonaire Les nouveau-nés ayant des antécédents de rupture prématurée des membranes (PPROM) et d’oligohydramnios subséquent présentent un risque important d’hypoplasie pulmonaire létale. Dans une étude plus ancienne, les nouveau-nés présentant une RPMP avant 25 semaines de gestation et un oligohydramnios sévère pendant plus de 14 jours avaient un taux de mortalité prédit supérieur à 90 %.60 L’hypoplasie pulmonaire s’accompagne souvent d’une hypertension pulmonaire importante et plusieurs rapports de cas ont suggéré une amélioration de l’oxygénation avec l’iNO.61,62 Les nourrissons atteints de PPROM, d’oligohydramnios et d’hypoplasie pulmonaire présumée inscrits à l’étude Preemie iNO du NICHD ont été identifiés et l’effet de l’iNO sur ce sous-ensemble de nourrissons a été analysé.63 Douze des 449 nourrissons avaient une hypoplasie pulmonaire présumée associée à une PPROM et à un oligohydramnios. Six d’entre eux ont été exposés à l’iNO et six autres ont servi de témoins. Le groupe traité à l’iNO a présenté une augmentation moyenne de la PaO2 de 39 ± 50 mm Hg contre une diminution moyenne de 11± 15 mm Hg dans le groupe témoin. La mortalité était de 33 % contre 67 %, la DBP de 40 % contre 100 % et l’HIC ou la PVL grave de 20 % contre 50 % dans les groupes iNO et témoin, respectivement. Aucun de ces changements n’a atteint la signification statistique en raison de la petite taille de l’échantillon. Cependant, l’examen du nombre limité de cas de ce vaste essai multicentrique suggère que l’utilisation de l’iNO dans cette population spécifique de patients peut réduire le taux de DBP et de décès sans augmenter l’HIC grave et la PVL. L’hypertension pulmonaire observée chez les nouveau-nés prématurés atteints de PPROM, d’oligohydramnios et d’hypoplasie pulmonaire a une pathophysiologie similaire à celle observée chez les enfants à terme. Au moins deux autres études de cas récentes portant sur cette population de patients font état d’une amélioration de la survie grâce au traitement par iNO.64,65 Malheureusement, un essai contrôlé randomisé ne semble pas réalisable en raison de la faible fréquence de cette pathologie et du nombre de centres nécessaires pour réaliser un tel essai. La deuxième raison, et peut-être la plus importante, est le manque d’équilibre.66

Résultats à long terme sur le plan médical, respiratoire et neurodéveloppemental Il existe un nombre important de publications décrivant les résultats à long terme sur le plan médical et neurodéveloppemental des nouveau-nés ayant participé aux 8 ECR décrits précédemment.67-75 Seuls l’essai français/belge et le récent essai NEWNO n’ont pas de publications faisant état des résultats après la sortie de l’hôpital. Le seul essai à faire état d’une amélioration des résultats neurodéveloppementaux dans le groupe traité par iNO est l’essai monocentrique.67 Mestan et al. ont constaté des résultats neurodéveloppementaux anormaux chez 24 % des nourrissons traités par iNO à l’âge de deux ans corrigé, contre 46 % des nourrissons témoins (p=0,01). Cet effet a persisté après ajustement en fonction du poids de naissance, du sexe, de la maladie pulmonaire chronique et de l’HIC ou de la LVP grave. À l’âge de 5,7 ans, les nourrissons traités par iNO continuaient à avoir de meilleurs résultats, avec moins de morbidités chroniques ou de dépendance technologique (p=0,05) et moins d’incapacité fonctionnelle (p=0,05).68 Une seule étude a fait état de meilleurs résultats respiratoires chez les survivants traités par iNO. Dans l’essai NO-CLD, les nourrissons traités par iNO ont reçu beaucoup moins de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés, de stéroïdes systémiques, de diurétiques et d’oxygène supplémentaire après leur sortie de l’hôpital.74 Cependant, la cohorte traitée par iNO n’a pas connu de réduction du nombre d’hospitalisations, et le taux de troubles du développement neurologique à l’âge de 2 ans n’était pas inférieur à celui du groupe placebo.73 Le reste des publications décrivant les résultats médicaux, respiratoires et neurodéveloppementaux chez les survivants traités par iNO n’attribuent aucun effet négatif ou bénéfique.

Conférence de développement du consensus du NIH et comité sur le fœtus et le nouveau-né Dans le but de fournir aux professionnels de la santé, aux familles et au public une évaluation des données accumulées sur les avantages et les risques de l’iNO chez les prématurés, le Eunice Kennedy Shriver NICHD, le National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) et l’Office of Medical Applications of Research (OMAR) des National Institutes of Health ont convoqué une conférence de développement du consensus qui s’est tenue sur une période de 2 jours en 2010. Le groupe indépendant a rédigé un rapport après les présentations des chercheurs, l’examen d’une nouvelle revue systématique de la littérature et les questions et déclarations des participants à la conférence.76 Le groupe a déclaré que, bien qu’il existe une plausibilité biologique et que les résultats chez les enfants à terme soient positifs, les preuves combinées des 14 essais contrôlés randomisés chez les prématurés de ≤34 semaines de gestation ont montré des effets équivoques sur les résultats pulmonaires, la survie et les résultats du développement neurologique. Ils ont conclu que les données disponibles ne soutenaient pas les régimes de routine précoce, de sauvetage précoce ou de sauvetage ultérieur, mais ils ont reconnu qu’il existait « des situations cliniques rares, notamment l’hypertension ou l’hypoplasie pulmonaire, qui ont été insuffisamment étudiées et dans lesquelles l’iNO pourrait avoir des avantages ». Ils ont recommandé que les recherches futures tentent de comprendre l’écart entre la recherche fondamentale et les essais cliniques. En outre, ils ont averti que les analyses de sous-groupes et les analyses post hoc montrant des avantages potentiels dans des sous-groupes servent à générer des hypothèses pour les recherches futures, mais sont sujettes à des résultats faussement positifs.

Les déclarations du comité du fœtus et du nouveau-né de la Société canadienne de pédiatrie et du comité du fœtus et du nouveau-né de l’American Academy of Pediatrics ont été publiées en 2012 et 2014, respectivement62,77. Le document de principes canadien reflète le rapport de consensus du NIH, selon lequel l’iNO ne semble pas efficace comme traitement de secours ou de routine ; cependant, elle peut être bénéfique pour un petit nombre de nouveau-nés gravement malades, comme ceux qui présentent une insuffisance respiratoire associée à un oligohydramnios62. Étonnamment, la déclaration de l’AAP est allée plus loin et n’a reconnu aucune indication pour l’utilisation de l’iNO chez les prématurés.77

Utilisation de l’iNO dans l’ère récente Malgré les recommandations peu encourageantes de la déclaration de consensus et du Comité sur le fœtus et le nouveau-né, l’utilisation de l’iNO chez les prématurés est devenue plus courante dans de nombreux contextes de pratique. Une analyse de l’utilisation non indiquée de l’iNO chez les prématurés de 23 à 29 semaines de gestation, effectuée à l’aide du Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse pour la période 2009-2013, a révélé une augmentation relative de 23 %, passant de 5,03 % à 6,19 % (p=.003).78 Les taux d’utilisation de l’iNO étaient inversement proportionnels à l’âge gestationnel ; l’iNO a été utilisée chez 13,9 % des nourrissons de 23 à 24 semaines, comparativement à 0,6 % des nourrissons nés à 33 semaines. La raison de l’utilisation n’a pas été recueillie. Les auteurs ont estimé que cette utilisation dans les hôpitaux de Pediatrix a coûté 19,6 millions de dollars aux payeurs en 2013. Pour répondre à une question connexe concernant l’utilisation de l’iNO pour la prévention de la DBP suite à la conférence de développement du consensus, Truog et al. ont étudié l’utilisation de l’iNO lorsqu’elle est initiée à l’âge ≥7 jours au sein de 13 centres du RRN en comparant l’utilisation de 2011 à celle de 2008-2010. L’utilisation globale a diminué de 4,6 % à 1,6 % (p<0,001).79 Douze des 13 sites ont démontré une réduction significative, éliminant souvent l’utilisation de l’iNO dans cette population, et il y avait également une réduction globale de la variabilité entre les sites. Ce résultat contraste avec la plupart des autres rapports où l’utilisation est en hausse. En utilisant l’analyse de propension, l’utilisation de l’iNO à l’âge ≥7 jours chez les nourrissons <29 semaines n’était pas associée à une amélioration du décès ou de la DBP grave, conformément aux résultats des méta-analyses. Une autre analyse de l’utilisation de l’iNO a été réalisée à l’aide du California Perinatal Quality Care Collaborative.80 Les auteurs ont examiné l’utilisation de l’iNO chez les prématurés de 22 à <34 semaines de gestation au cours de la période 2005-2013. Dans l’ensemble, 2,6 % ont été exposés à l’iNO ; toutefois, l’exposition était la plus élevée dans la cohorte d’âge gestationnel le plus bas et dans les centres régionaux par rapport aux USIN communautaires. Dans la cohorte de 22 à 24+6/7 semaines de gestation prise en charge dans les centres régionaux, le taux d’exposition médian était de 10,63 % avec un écart interquartile hospitalier de 3,8 % à 22,6 %. La raison de l’utilisation répandue de l’iNO non indiquée sur l’étiquette en dépit de toute preuve évidente d’une amélioration de la survie n’est pas claire. Plusieurs auteurs ont émis l’hypothèse que l’augmentation de la saturation en oxygène à la suite de l’exposition à l’iNO amène les néonatologistes à attribuer leur survie à cette réponse physiologique.66,78 Finer et Evans suggèrent que des directives fondées sur des données probantes concernant l’utilisation de l’iNO chez les prématurés soient élaborées par les unités.66 Les directives devraient laisser place au jugement individuel ; toutefois, elles devraient également reconnaître les données accumulées qui ont montré le risque le plus élevé et l’efficacité la plus faible chez les prématurés de <1000 grammes. Un commentaire récent de Kinsella et al. porte sur le traitement de l’hypertension pulmonaire grave chez les nouveau-nés prématurés.81 Ils soulignent que le rôle de l’iNO dans la prise en charge aiguë de l’HRF grave avec hypertension pulmonaire associée n’a pas été entièrement étudié et reconnaissent également qu’un ECR n’est pas réalisable pour les raisons évoquées précédemment. Ils proposent un registre prospectif des nouveau-nés atteints d’hypertension pulmonaire sévère qui sont traités par iNO, d’autres vasodilatateurs, ainsi que ceux qui ne sont pas traités, afin de mieux définir le rôle de l’iNO dans cette sous-population.