Discussion

Le cancer ovarien reste encore un problème substantiel de la gynécologie oncologique actuelle associé à un diagnostic tardif, une faible efficacité du traitement et une mortalité élevée. De nouvelles méthodes de diagnostic du carcinome ovarien sont régulièrement introduites, mais ces actions n’améliorent pas significativement les résultats du traitement. Il est très important de rechercher de nouveaux facteurs qui nous permettraient de pronostiquer les résultats du traitement et de nous aider à sélectionner un groupe de patientes ayant un mauvais pronostic et nécessitant une thérapie plus agressive.

Dans notre étude, nous avons évalué les niveaux sériques d’hormones appartenant à la famille TGF-β, à savoir l’inhibine A et l’inhibine B. Nous avons constaté que les concentrations d’inhibine A et B ne différaient pas significativement en fonction du niveau de développement clinique (stade FIGO) et du type d’examen histopathologique. Les concentrations d’inhibine A n’étaient pas corrélées avec le taux de survie à 5 ans. A notre connaissance, nous sommes les premiers à avoir évalué les niveaux d’inhibine A par rapport au taux de survie à 5 ans chez les femmes atteintes d’un carcinome ovarien épithélial. Il existe quelques rapports dans la littérature sur le taux d’inhibine A chez les patientes atteintes d’un carcinome épithélial de l’ovaire. Dans leur étude, Roberts et al. ont mis en évidence des concentrations élevées d’inhibine alpha-sous-unité dans le plasma sanguin chez les patientes atteintes d’un carcinome ovarien. Les auteurs n’ont pas trouvé de relation entre l’inhibine A et les caractéristiques clinicopathologiques de la tumeur, ce qui correspond à nos propres études.

Nous avons néanmoins démontré une corrélation positive entre l’augmentation des taux d’inhibine A et le niveau de différenciation histologique. Dans le sous-groupe de patients, chez qui la tumeur était caractérisée par un faible grade (G1), les niveaux d’inhibine A les plus élevés ont été notés (8,23 pg/mL pour G1 contre 0,96 pg/mL pour G3, p = 0,001).

Knight et Glister ont prouvé que l’équilibre entre les inhibines et les activines, produites par les cellules granulaires, est essentiel dans la régulation de nombreux facteurs liés au développement folliculaire, y compris la prolifération cellulaire . Peut-être, si un déséquilibre dans un tel système se produit, cela affecterait une prolifération accrue des cellules du carcinome ovarien.

Selon les résultats de notre étude, nous avons trouvé des différences dans les niveaux d’inhibine A parmi les femmes affectées par le carcinome ovarien, alors qu’il n’y avait pas de différence dans les niveaux d’inhibine B parmi elles. Ce phénomène est peut-être lié – dans une certaine mesure – au trouble de la prolifération des cellules tumorales chez les patientes atteintes d’un carcinome ovarien. Nous considérons qu’il doit être confirmé par d’autres études incluant également l’évaluation des niveaux d’activine.

Nos études sont des travaux pionniers sur le rôle de l’inhibine A dans le carcinome ovarien épithélial. Pour la première fois, nous avons eu la malchance de confirmer l’utilité de l’évaluation de routine du niveau d’inhibine A dans la prédiction des caractéristiques clinicopathologiques chez les patientes affectées par le cancer épithélial de l’ovaire.

Nous avons également étudié les niveaux d’inhibine B, une autre hormone appartenant à la famille TGF-β. Les niveaux d’inhibine B n’ont pas révélé de différences statistiquement significatives en fonction du degré de développement clinique, du niveau de malignité histologique et du type histologique du cancer. Cependant, en utilisant les ROC (Receiver Operating Curves), nous avons trouvé une corrélation entre le niveau d’inhibine B dans le plasma sanguin préopératoire et le temps de survie à 5 ans. En réalisant une analyse du temps de survie à l’aide des courbes de Kaplan-Meier, nous avons observé un temps de décès significativement plus court dans le groupe de patients ayant un taux d’inhibine B supérieur à 20 pg/mL.

À notre connaissance, nous sommes les premiers à avoir analysé une association entre le taux d’inhibine B et le temps de survie des patients. Dans la littérature disponible, nous n’avons pas trouvé de rapports sur l’effet de l’inhibine B sur la durée de survie des patientes atteintes de carcinome ovarien. Nous pensons que l’augmentation du taux d’inhibine B peut être vraisemblablement due au blocage de la voie du signal de transduction de l’activine. Certains auteurs suggèrent que la voie de signalisation de l’activine exerce un effet inhibiteur sur la croissance tumorale, assez similaire à l’action du TGF-β dans les cellules épithéliales normales. L’affaiblissement de l’activité de l’activine peut conduire à la perte de la capacité d’inhibition de l’enzyme induite sur la croissance, et à la surproduction d’inhibine B. Une réduction de l’expression des β-glycanes pourrait être un mécanisme intermédiaire impliqué dans ce processus, mais les interactions entre les agents respectifs de la famille TGF-β sont exceptionnellement complexes. L’inhibine A et l’inhibine B se lient toutes deux au β-glycane uniquement au niveau du site de liaison situé dans la région proximale de la membrane cellulaire. Il a été révélé que les sites de liaison sont communs aux inhibines et aux autres composants de la famille TGF-β, mais qu’ils diffèrent les uns des autres en ce qui concerne les résidus d’acides aminés spécifiques caractéristiques des facteurs respectifs. Il semble probable que l’inhibine A et l’inhibine B présentent une affinité différente pour le β-glycane. L’inhibine A se lie avec une plus grande affinité au β-glycane et au récepteur de type II, contrairement à l’inhibine B . Néanmoins, l’inhibine B se caractérise par une plus grande capacité à antagoniser la libération de FSH par l’hypophyse, ce qui indique une possible liaison de l’inhibine B au récepteur de type II de l’activine par une autre voie .

Nous postulons que l’arrêt de croissance médié par l’activine accompagné d’une élévation conséquente des concentrations d’inhibine peut éventuellement constituer une étape importante dans la carcinogenèse du carcinome ovarien.

L’inhibine A, appartenant à la famille des TGF, a un impact sur la voie de signalisation NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). Le NF-κB est un complexe protéique agissant comme un facteur de transcription. L’activation de la voie de signalisation NF-κB se produit dans les tumeurs du carcinome ovarien d’origine épithéliale. L’initiation de ce processus peut être due non seulement à une mutation mais aussi à la présence d’inducteurs de processus inflammatoires dans le microenvironnement tumoral. L’activation de la voie NF-κB entraîne l’activation de gènes cibles responsables d’une prolifération, d’une infiltration, d’une métastatisation et d’une angiogenèse accrues. Les processus mentionnés ci-dessus déterminent un phénotype agressif de la tumeur, .

Les composants de la superfamille TGF-β exercent fréquemment une action synergique avec la FSH, il est donc crucial de considérer le fait qu’un certain nombre de voies de transduction du signal peuvent être activées simultanément. Il a été découvert que l’activine, via les récepteurs Smad2/3, active la voie PI3 Akt, présente dans les carcinomes ovariens épithéliaux, et affecte la surexpression des gènes antiapoptotiques, . Des interactions compliquées entre l’inhibine, l’activine, les œstrogènes et la voie de signalisation NF-κB ont été prouvées. Il est communément admis que les facteurs de la famille TGF-β et les œstrogènes jouent un rôle central dans les fonctions ovariennes, mais le rôle de NF-κB reste encore obscur, , , . D’autre part, il est probable que l’inhibine, l’activine, les œstrogènes et le NF-κB jouent un rôle dans la pathogenèse du carcinome ovarien. Les mécanismes qui sous-tendent ce processus couvrent l’altération de la prolifération et de l’apoptose. Chacune des voies de transduction du signal décrites ci-dessus contient des facteurs mutuels. Par conséquent, leurs interactions croisées sont possibles.

Le cancer épithélial de l’ovaire reste l’une des maladies les plus agressives, en particulier chez les femmes d’un statut socio-économique élevé qui vivent dans les pays industrialisés. Ces dernières années, avec le développement intensif de la biologie moléculaire, de nombreuses études sur le mécanisme de la carcinogenèse ovarienne ont été publiées. Malgré cela, la maladie est souvent diagnostiquée après la dissémination des cellules tumorales dans la cavité péritonéale, à un stade avancé du développement clinique, et le pourcentage de patientes traitées avec succès est resté pratiquement inchangé depuis plusieurs décennies. Le cancer épithélial de l’ovaire est une maladie agressive pour laquelle il existe peu de biomarqueurs et de thérapies efficaces.

L’importance de l’inhibine A et de l’inhibine B dans le cancer épithélial de l’ovaire est pertinente. L’altération de la voie inhibine/activine peut contribuer au développement du cancer épithélial de l’ovaire en raison de l’altération de la diaphonie entre les cellules de la granulosa et les cellules épithéliales. Dans leurs études récentes, Tournier et al. ont identifié une mutation unique de novo (c.1157A>G/p.Asn386Ser) dans le gène INHBA codant pour la sous-unité βA des inhibines/activines, qui joue un rôle clé dans le développement ovarien. En outre, dans une cohorte de 62 cas, ils ont détecté une mutation germinale supplémentaire non signalée du gène INHBA (c.839G>A/p.Gly280Glu). Les auteurs fournissent des arguments indiquant que les mutations germinales de l’inhibine contribuent au déterminisme génétique des tumeurs ovariennes épithéliales en altérant la production d’inhibine/activine. Les résultats obtenus par les auteurs suggèrent fortement que les mutations de l’inhibine contribuent au déterminisme génétique des tumeurs ovariennes épithéliales. L’impact de la mutation INHBA sur la production d’inhibine/activine et le rôle de la voie de l’inhibine dans les ovaires et la carcinogenèse ovarienne est d’un grand intérêt.En conclusion, sur la base de nos études, nous avons observé un taux de survie à 5 ans plus court dans le groupe de patientes ayant un taux d’inhibine B supérieur à la limite supérieure de la normale. Peut-être que l’évaluation de l’inhibine B dans la pratique clinique pourrait aider à trouver un groupe de patientes atteintes de cancer épithélial de l’ovaire, chez qui le pronostic est suffisamment mauvais pour utiliser des méthodes de traitement plus agressives. Cette présomption nécessite des études supplémentaires, notamment sur les possibilités de bloquer les voies d’activation de l’inhibine B dans le traitement du carcinome ovarien. Il faut également prêter attention au fait que dans le groupe de patientes étudiées, seul le niveau de développement clinique, selon la FIGO, était un prédicteur indépendant des taux de survie à 5 ans sur la base d’une analyse multivariable, ce qui souligne le rôle essentiel d’une stadification chirurgicale correctement réalisée.

Espérons que les études que nous avons menées conduiront au développement de nouveaux tests de diagnostic permettant une prédiction plus précise des résultats du traitement du cancer.