Amy Dunn, MD : S’il y a un groupe qui est à risque pour une complication infectieuse, c’est bien la population des patients hémophiles. Dans les années 1980 et 1990, la population hémophile a été durement touchée par la transmission d’agents infectieux comme le VIH et l’hépatite par le plasma. Il est facile de comprendre pourquoi les gens se sont méfiés des concentrés de plasma. Comment pouvions-nous être sûrs que les scientifiques fabriquaient un concentré à l’abri des agents infectieux alors que ces derniers n’avaient même pas été décrits ?

Parmi les nombreux arguments en faveur des produits de facteur recombinant pour l’hémophilie, l’avantage perçu en matière de sécurité est le premier qui vient à l’esprit de la plupart des gens. La fabrication d’un seul flacon de concentré de plasma pour une personne hémophile nécessite des milliers de donneurs de sang. Si un patient prend régulièrement des concentrés de plasma, il est exposé à des milliers de donneurs de sang pendant des mois, des années, voire toute une vie. Les produits recombinants empêchent l’exposition aux agents infectieux.

Guy Young, MD : L’épidémie de VIH a été un horrible désastre pour la communauté hémophile, mais l’amélioration des méthodes d’inactivation virale et de dépistage a rendu improbable la transmission du VIH ou de l’hépatite par la transfusion de plasma.

Dr. Dunn : Exact, mais je pense que les nouveaux agents infectieux que nous ne connaissons pas encore sont ce qui inquiète les gens. Encore une fois, nous ne pouvons pas garantir que les produits plasmatiques seront à l’abri de tous les agents infectieux. Lorsque vous avez affaire à une communauté avec une histoire comme celle de la population hémophile – qui a perdu toute une génération de patients – c’est un groupe sensibilisé.

En tant que pédiatre, j’ai souvent affaire aux enfants d’hommes qui sont morts de ces complications infectieuses. L’idée de traiter un enfant avec un concentré de plasma est un fardeau trop lourd à porter pour les parents. De plus, à ce jour, nous ne savons pas si les précautions de sécurité utilisées pour collecter et traiter le plasma permettent d’éliminer des agents comme les prions.

Dr. Young : Lorsque je traite des patients nouvellement diagnostiqués hémophiles qui peuvent s’inquiéter du risque infectieux, je leur dis : « De nos jours, les produits plasmatiques sont parfaitement sûrs. Cela fait plus de 30 ans qu’il n’y a pas eu de transmission du VIH et plus de 20 ans qu’il n’y a pas eu de transmission de l’hépatite par des produits FVIII dérivés du plasma. « 1 Aujourd’hui, je pense que la plupart des gens qui ont des enfants qui pourraient hériter de l’hémophilie n’ont pas d’antécédents familiaux ou ne connaissent aucun membre de leur famille qui a été affecté par une transmission virale par le plasma.

L’autre point que j’aborde lorsque j’explique les produits dérivés du plasma à de nouveaux patients est que les produits dérivés du plasma pourraient réduire leur risque de développer des inhibiteurs – une complication extrêmement grave de l’hémophilie.

La population de patients à laquelle je recommanderais les produits dérivés du plasma est ce que nous appelons les PUP, ou « patients non traités antérieurement ». Cette recommandation repose sur les données de l’essai Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers, ou SIPPET, qui a été présenté en tant que résumé plénier lors de la réunion annuelle de l’American Society of Hematology de 2015 et publié ultérieurement dans The New England Journal of Medicine.2,3 Dans le cadre de SIPPET, nous avons cherché à savoir si le développement d’inhibiteurs était lié au type de concentré utilisé pour la thérapie de remplacement de facteur. Sur les 251 PUP atteints d’hémophilie A inscrits, 125 ont été assignés à recevoir du FVIII dérivé du plasma contenant du facteur de von Willebrand (FVW), et 126 ont été assignés à recevoir du FVIII recombinant sans FVW.

Nous avons constaté que les PUP traités avec des produits dérivés du plasma avaient un taux de développement d’inhibiteurs d’environ 50 % inférieur à celui des PUP traités avec des facteurs recombinants.3 Sur la base de ces données, je pense que la population cible pour les produits dérivés du plasma serait les PUP pédiatriques, parce que nous voulons faire tout ce que nous pouvons pour limiter ou prévenir le nombre d’inhibiteurs qui surviennent chez les patients hémophiles.

Dr Dunn : Cependant, le traitement des patients avec des produits dérivés du plasma nécessite des volumes beaucoup plus importants de produits pour la perfusion, par rapport aux produits recombinants, qui ne nécessitent que quelques millilitres de concentré. Donc, si je traite des patients pédiatriques, qui ont de minuscules vaisseaux sanguins, avec des produits plasmatiques, je peux avoir besoin d’utiliser des dispositifs d’accès veineux central pour délivrer les volumes plus élevés de plasma nécessaires. L’implantation d’un dispositif d’accès veineux central implique toutefois une intervention chirurgicale majeure, qui présente des risques liés à l’anesthésie, à l’infection et au dispositif lui-même. Si je peux éviter les procédures chirurgicales chez les patients hémophiles, je veux certainement le faire. Je peux perfuser des produits recombinants de plus petit volume plus facilement par les veines périphériques chez les patients pédiatriques.

Dr. Young : L’autre cas où je préférerais les produits dérivés du plasma est chez les patients qui ont déjà développé des inhibiteurs. Nous utilisons également des concentrés de plasma lorsque nous effectuons une thérapie d’induction de la tolérance immunitaire, dans laquelle nous donnons des doses répétées de FVIII pour essayer d’éradiquer les inhibiteurs.

Dr Dunn : Nous devons être préoccupés par les concentrations élevées de vWF présentes dans certains produits plasmatiques. Comme la protéine von Willebrand s’accumule au fil du temps chez les patients qui reçoivent ces produits, elle peut exposer les patients atteints de troubles de la coagulation à un risque accru de thrombose – en particulier si ces agents sont utilisés à fortes doses ou avant des interventions chirurgicales.

De plus, le risque de thrombose est particulièrement élevé chez les patients pédiatriques parce que les enfants ont des volumes de sang plus faibles que les adultes. À l’autre extrémité du spectre, les patients plus âgés atteints d’hémophilie et susceptibles de souffrir d’une maladie cardiovasculaire présentent déjà un risque élevé de thrombose ; ce risque sera encore plus élevé si les patients sont traités avec des concentrés de FVIII plasmatique dont les taux de vWF sont plus élevés.

Toujours, le gros problème de l’étude SIPPET est que les concentrés dérivés du plasma n’ont pas éliminé les inhibiteurs chez les patients recevant des concentrés plasmatiques. Ces patients ont quand même développé des inhibiteurs, donc il y a clairement quelque chose sur le développement des inhibiteurs que nous ne comprenons pas.

Dr. Young : SIPPET était un essai randomisé, contrôlé, et il a fourni des preuves assez bonnes que le FVIII dérivé du plasma réduit le risque d’inhibiteurs. Sans preuve solide du contraire, les hématologues peuvent soutenir que l’utilisation de FVIII dérivé du plasma avec le FvW peut être plus efficace pour éliminer les inhibiteurs que les produits recombinants.

Il existe également des séries de cas publiées suggérant que les taux de réussite de la thérapie de tolérance immunitaire sont plus élevés que pour le FVIII recombinant, mais encore une fois, cela n’a pas été étudié dans une comparaison directe. Il est difficile de mener ce type d’essais car les inhibiteurs sont rares : aux États-Unis, seulement 400 PUP développent des inhibiteurs chaque année, et seulement 30 % de l’ensemble de la population des patients hémophiles développent des inhibiteurs. L’évaluation des thérapies à la fois chez les PUP et les patients avec des inhibiteurs est incroyablement difficile.

Dr Dunn : Ce que nous devons vraiment comprendre, c’est pourquoi les inhibiteurs se développent en premier lieu. Ensuite, nous pourrions décider s’il y a quelque chose dans les concentrés de facteurs dérivés du plasma qui ont un effet protecteur contre le développement des inhibiteurs. Le manque de connaissances sur cette complication est l’une de mes plus grandes préoccupations. Si nous ne comprenons pas le mécanisme de formation des inhibiteurs ou qui est à risque, comment pouvons-nous choisir la meilleure option de traitement pour un patient donné ?

L’hémophilie n’est pas une condition unique : C’est l’une des conditions génétiques les plus variées. La discordance des inhibiteurs entre jumeaux monozygotes est bien documentée et indique qu’une mutation génétique en soi ne permet pas de prédire le risque d’inhibiteurs. L’histoire ne se limite pas à la constitution génétique d’un patient. En apprendre davantage sur le développement des inhibiteurs nous aidera à comprendre qui est et n’est pas à risque pour les inhibiteurs.

Bien sûr, une autre question à laquelle nous ne pouvons pas encore répondre est de savoir comment les nouveaux agents pour l’hémophilie affecteront ces questions. Avec la récente approbation de l’emicizumab par la Food and Drug Administration américaine, le monde du traitement de l’hémophilie est sur le point de changer radicalement. Il se peut que le débat sur le choix entre plasma et recombinant devienne caduc ; nous pourrons peut-être commencer à administrer l’emicizumab aux patients lorsqu’ils sont jeunes et ne présentent pas de complications hémorragiques. À l’avenir, la grande majorité des patients atteints d’hémophilie pourraient ne jamais être exposés à des concentrés de FVIII.

Dr. Young : Je suis d’accord et je prédis que, dans les années à venir, nous allons voir la thérapie de remplacement de facteur disparaître lentement à mesure que nous passons aux thérapies sous-cutanées. Ces traitements sont beaucoup plus faciles à administrer que les produits de remplacement de facteur – quel que soit le type de concentré. Si nous pouvons administrer un traitement sous-cutané qui nécessite des doses moins fréquentes, les patients voudront cette option – et les familles le voudront pour leurs enfants.

Nous voyons le début de la fin, pour ainsi dire. La thérapie de remplacement des facteurs ne va pas disparaître l’année prochaine, mais je pense que dans les cinq à dix prochaines années, les thérapies sous-cutanées et les thérapies géniques pourraient la remplacer.

1. Franchini M. Concentrés de facteur VIII dérivés du plasma versus recombinants pour le traitement de l’hémophilie A : le recombinant est meilleur. Transfusion sanguine. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Source de remplacement du facteur VIII (PLASMATIQUE OU RECOMBINANT) et incidence des alloanticorps inhibiteurs chez les patients non traités antérieurement atteints d’hémophilie A sévère : l’étude multicentrique randomisée Sippet. Résumé n° 5. Présenté à la réunion annuelle 2015 de l’ASH ; 6 décembre 2015 ; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Un essai randomisé du facteur VIII et des anticorps neutralisants dans l’hémophilie A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.