Dynamique du cytosquelette près des membranesEdit

PIP2 régule l’organisation, la polymérisation et la ramification de l’actine filamenteuse (F-actine) via une liaison directe aux protéines régulatrices de la F-actine.

Endocytose et exocytoseModifier

La première preuve qui a indiqué que les phosphoinositides(PIs) (en particulier PI(4,5)P2) sont importants au cours du processus d’exocytose a été en 1990. Emberhard et al. ont découvert que l’application de la phospholipase C spécifique des PI dans des cellules chromaffines perméabilisées à la digitonine diminuait les niveaux de PI et inhibait l’exocytose déclenchée par le calcium. Cette inhibition de l’exocytose était préférentielle pour une étape dépendante de l’ATP, ce qui indique que la fonction PI était nécessaire à la sécrétion. Des études ultérieures ont identifié des protéines associées nécessaires pendant cette étape, comme la protéine de transfert du phosphatidylinositol, et la phosphoinositol-4-monophosphatase 5 kinase de type Iγ (PIPKγ), qui médient la restauration de PI(4,5)P2 dans l’incubation des cellules perméables d’une manière ATP-dépendante. Dans ces études ultérieures, les anticorps spécifiques de la PI(4,5)P2 ont fortement inhibé l’exocytose, fournissant ainsi des preuves directes que la PI(4,5)P2 joue un rôle pivot pendant le processus d’exocytose de la LDCV (Large dense core vesicle).

A travers l’utilisation de l’identification de la kinase/phosphatase spécifique de la PI et la découverte d’anticorps/de médicaments/bloqueurs de la PI, le rôle de la PI (en particulier la PI(4,5)P2) dans la régulation de la sécrétion a été largement étudié. Des études utilisant la surexpression du domaine PHPLCδ1 (agissant comme tampon ou bloqueur de PI(4,5)P2), le knockout de PIPKIγ dans les cellules chromaffines et dans le système nerveux central, le knockdown de PIPKIγ dans les lignées de cellules bêta, et la surexpression du domaine inositol 5-phosphatase de la synaptojanine 1, ont toutes suggéré que la sécrétion des vésicules (vésicules synaptiques et VLD) était sévèrement altérée après la déplétion ou le blocage de PI(4,5)P2. De plus, certaines études ont montré une altération/réduction de la RRP de ces vésicules, bien que le nombre de vésicules amarrées n’ait pas été modifié après la déplétion de PI(4,5)P2, indiquant un défaut à un stade de pré-fusion (stade d’amorçage). Des études de suivi ont indiqué que les interactions de PI(4,5)P2 avec CAPS, Munc13 et synaptotagmin1 sont susceptibles de jouer un rôle dans ce défaut d’amorçage dépendant de PI(4,5)P2.

Voie IP3/DAGEdit

PIP2 fonctionne comme un intermédiaire dans la ], qui est initiée par des ligands se liant à des récepteurs couplés aux protéines G activant la sous-unité Gq alpha. La PtdIns(4,5)P2 est un substrat pour l’hydrolyse par la phospholipase C (PLC), une enzyme membranaire activée par des récepteurs protéiques tels que les récepteurs α1 adrénergiques. PIP2 régule la fonction de nombreuses protéines membranaires et de canaux ioniques, tels que le canal M. Les produits de la catalyse du PIP2 par le PLC sont l’inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP3 ; IP3) et le diacylglycérol (DAG), qui fonctionnent tous deux comme des seconds messagers. Dans cette cascade, le DAG reste sur la membrane cellulaire et active la cascade de signaux en activant la protéine kinase C (PKC). PKC active à son tour d’autres protéines cytosoliques en les phosphorylant. L’effet de PKC peut être inversé par les phosphatases. L’IP3 entre dans le cytoplasme et active les récepteurs IP3 sur le réticulum endoplasmique (RE) lisse, ce qui ouvre les canaux calciques sur le RE lisse, permettant la mobilisation des ions calcium par des canaux Ca2+ spécifiques dans le cytosol. Le calcium participe à la cascade en activant d’autres protéines.

Docking phospholipidesEdit

Les PI 3-kinases de classe I phosphorylent le PtdIns(4,5)P2 formant le phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PtdIns(3,4,5)P3) et le PtdIns(4,5)P2 peut être converti en PtdIns4P. La PtdIns4P, la PtdIns(3,4,5)P3 et la PtdIns(4,5)P2 agissent non seulement comme substrats pour les enzymes, mais servent également de phospholipides d’amarrage qui se lient à des domaines spécifiques favorisant le recrutement de protéines à la membrane plasmique et l’activation subséquente de cascades de signalisation.

• Des exemples de protéines activées par les PtdIns(3,4,5)P3 sont AKT, PDPK1, Btk1.
• Un mécanisme d’effet direct des PtdIns(4,5)P2 est l’ouverture des canaux Na+ comme fonction mineure dans la libération de l’hormone de croissance par l’hormone de libération de l’hormone de croissance.

Canaux potassiquesEdit

Il a été démontré que les canaux potassiques à redressement interne nécessitent l’arrimage de PIP2 pour l’activité du canal.

Récepteurs couplés aux protéines GEdit

Il a été démontré que la PtdIns(4,5)P2 stabilise les états actifs des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de classe A par liaison directe, et augmente leur sélectivité envers certaines protéines G.

Kinases des récepteurs couplés aux protéines GModifier

Il a été démontré que le P2 recrute la kinase 2 des récepteurs couplés aux protéines G (GRK2) à la membrane en se liant au grand lobe de GRK2. Cela stabilise GRK2 et l’oriente également d’une manière qui permet une phosphorylation plus efficace du récepteur adrénergique bêta, un type de RCPG.

RégulationEdit

PIP2 est régulé par de nombreux composants différents. Une hypothèse émergente est que la concentration de PIP2 est maintenue localement. Certains des facteurs impliqués dans la régulation du PIP2 sont :

• Lipides kinases, lipides phosphatases
• Protéines de transfert des lipides
• Facteurs de croissance, Petits GTPases
• Attachement cellulaire
• Interaction cellule-cellule
• Changement de volume cellulaire
• État de différenciation cellulaire
• Stress cellulaire

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