2.8 Variation du phénotype de FEO, PDB2, ESH, PEBD, et JPD2

Pourquoi FEO(Am)16 est plus bénin que FEO(Ger)17,18 et FEO(NI),20-25 malgré une duplication identique dans TNFRSF11A3 codant pour RANK, reste peu clair. Peut-être qu’une plus grande exposition au soleil, des niveaux de vitamine D ou un apport en calcium alimentaire ont diminué la gravité de la FEO(Am). Il pourrait également s’agir de soins dentaires différents ou d’interventions pharmacologiques. Une influence significative du sexe, ou un conditionnement de dominance gauche-droite où l’ostéolyse apparaît, n’ont pas été observés dans la FEO(Am).16 Cependant, un traumatisme, illustré par l’orthodonture qui active les OC pour éliminer l’os afin que les dents puissent bouger, incite peut-être la maladie ostéolytique/expansive (voir plus loin).

Dans la PDB, le microenvironnement de la moelle est particulièrement ostéoclastogène.46 L’infection par le paramyxovirus a été étudiée comme facteur pathogénique (chapitre 25).9,46 En effet, les OC dans la FEO(NI) contiennent des inclusions nucléaires considérées comme similaires à la PDB. Cependant, des inclusions nucléaires de type PDB ont été identifiées dans seulement 1 des 12 OC de la lésion lytique étudiée chez un patient FEO(Am).16 Deux autres patients FEO(Am) étudiés par microscopie électronique ne présentaient aucune inclusion dans les OC. Peut-être que la différence de sévérité entre FEO(Am)16 et FEO(NI) ou FEO(Ger) implique des infections virales passées. Les inclusions nucléaires n’ont pas été recherchées dans PDB2, ESH, PEBD ou JPD2. Néanmoins, FEO illustre comment les lésions squelettiques focales peuvent être une découverte majeure dans une maladie osseuse métabolique mendélienne.

La mauvaise réparation sans ostéosclérose ou hyperostose pendant l’expansion ostéolytique d’un os long entier dans FEO par rapport à PDB n’est pas comprise. Bien que tous les os ne soient pas également touchés dans la FEO, l’os tissé étendu suggère que, d’une manière ou d’une autre, la mutation RANK compromet les OB ainsi que les OC. Une fois que l’ostéolyse a suivi son cours dans le cas de la FEO, l’os expansé se remplit de graisse, peut-être parce que les cellules souches mésenchymateuses précurseurs se différencient en adipocytes et non en OB.16 Il est donc compréhensible que les lésions avancées ne répondent pas au traitement antirésorptif.16

Les antécédents médicaux d’une patiente FEO(Am) suggèrent que la grossesse (une période où le renouvellement du squelette s’accélère) peut exacerber la maladie ostéolytique.16 De plus, la mère atteinte d’ESH a présenté une hypercalcémie pendant l’allaitement.41 Par extension, les effets de la pilule contraceptive ou de l’hormonothérapie sur le squelette du FEO méritent d’être étudiés.

Peut-être que le traumatisme explique en partie la nature focale des lésions ostéolytiques observées dans les os longs majeurs et la destruction des dents du FEO, ainsi que les phalanges élargies dans le PDB2 et l’ESH. En effet, on a postulé que les traumatismes étaient à l’origine des lésions ostéolytiques dans la PDB classique.47,48 Plusieurs personnes atteintes de FEO(Am) ont donné des antécédents compatibles avec cette possibilité.16 Il se peut que les fractures macroscopiques ou microscopiques de la FEO soient à l’origine d’une réparation du squelette qui se dérègle en raison du nombre et de l’action excessifs des OC. L’ostéolyse pourrait alors progresser de manière incontrôlée jusqu’à ce que l’ensemble de l’os soit touché, comme dans le cas de la PDB.9,47,48 En fait, les preuves en faveur d’un traumatisme dans la pathogenèse de la lyse des tissus durs dans la FEO comprennent la perte remarquable de dents survenue chez un jeune homme atteint de FEO(Am) qui a commencé l’orthodontie à l’âge de 11 ans.16 Il est le seul de sa famille à avoir subi une perte de dents frappante. L’orthodontie déplace les dents en activant les OC dans l’os alvéolaire. En revanche, l’IER et la destruction des dents étaient courantes il y a des années chez les FEO(NI), et il est donc peu probable qu’elles soient expliquées par un traumatisme orthodontique. En outre, plusieurs personnes ont subi des biopsies de la crête iliaque pour FEO(Am) et n’ont pas développé de lésions ostéolytiques.16 Néanmoins, il semble prudent d’éviter les traumatismes et l’orthodontie (à moins qu’il n’y ait un contrôle pharmacologique de la maladie) pour FEO, PDB2, ESH, PEBD et JPD2.

La « pénétrance » (expression) de FEO varie considérablement d’un patient à l’autre et d’une famille à l’autre avec la mutation 84dup18. Parmi les premiers cas signalés, FEO(Ger)17,18 et FEO(NI)20-27 présentaient une maladie ostéolytique/expansive polyostotique sévère et parfois une dégénérescence ostéosarcomateuse. En revanche, les personnes atteintes de FEO(Am) ne développaient qu’une maladie monostotique, présentaient rarement des problèmes dentaires graves et aucune tumeur osseuse maligne n’a été signalée.16 Il est important de noter que Hughes et al.3 ont confirmé par une analyse des haplotypes que ces trois premières lignées FEO signalées n’étaient pas apparentées, ce qui permet d’expliquer comment il peut y avoir des variations interfamiliales. Les différences entre les individus et les familles affectés, malgré des mutations RANK identiques, reflètent probablement d’autres facteurs génétiques, épigénétiques, environnementaux, etc. FEO(Sp) a montré que les maladies osseuses ostéolytiques/expansibles pouvaient être rares chez les FEO, la surdité étant la complication la plus fréquente.30 Peut-être que la suffisance en calcium et en vitamine D chez FEO(Am) et FEO(Sp) a permis d’empêcher l’hormone parathyroïdienne de provoquer une  » émeute  » des OC des FEO.16 En 2011, van Hul49 a passé en revue certains des modificateurs génétiques des maladies osseuses monogéniques que nous étudions actuellement chez les FEO. Jusqu’à présent, les duplications documentées pour provoquer l’activation constitutive de RANK conduiraient à des extensions de quatre, cinq, six et neuf acides aminés du peptide signal de RANK. Il est remarquable que ces différentes duplications semblent causer différents phénotypes dento-osseux actuellement considérés comme des entités distinctes. PDB2 et ESH diffèrent de FEO en partie par leur absence de maladie ostéolytique/expansive focale dans les os longs majeurs (ils la manifestent plutôt dans les petits os tubulaires des doigts), et par leur hypercalcémie épisodique11,37,41. Par ailleurs, le PDB2 diffère de l’ESH car les résultats radiologiques du PDB2 à l’âge adulte ressemblent au PDB polyostotique classique (mais avec une ostéosclérose inhabituelle dans le maxillaire et une mandibule élargie),37,38 alors que l’ESH présente un trouble squelettique généralisé d’hyperostose et d’ostéosclérose.11 PEBD provoque des os en forme de coquille de manière diffuse.8 JPD2 ressemble plus étroitement à ESH et JPD.13 Par conséquent, FEO, PDB2, ESH, PEBD et JPD2 sont actuellement considérés comme des troubles alléliques (voire  » exoniques « ) du gain de fonction de TNFRSF11A.