Des simulations numériques ont été réalisées pour analyser l’effet de différents régimes de traitement sur la taille de la population de bactéries au sein d’une infection. Le taux de réussite et le temps nécessaire à l’éradication de l’infection ont été analysés. Les schémas de traitement sont obtenus à partir de schémas traditionnels et de solutions dérivées à l’aide d’un AG. Les résultats présentés ont été réalisés avec une population résistante initiale de 10% de la population bactérienne totale. Lorsqu’ils sont analysés avec une population résistante initiale de 1 % de la population bactérienne totale, les résultats suivent un schéma similaire (voir le tableau supplémentaire S1).

Régimes de traitement traditionnels

En utilisant les stratégies de traitement traditionnelles d’une dose constante administrée pendant 10 jours, la dose quotidienne minimale requise pour traiter avec succès l’infection est de 23 μg/ml (figure 1). Avec ce régime, l’infection est éradiquée avec succès dans 99,8 % (IC 95 % : 99,6, 99,9) des cas (n = 5000 pour toutes les simulations). L’administration de 23 μg/ml d’antibiotiques par jour augmente la concentration d’antibiotique dans le système au cours des 10 jours, pour atteindre un pic de 60 μg/ml au jour 10 (figure 1b).

D’après la figure 1b, on constate qu’il faut 3 jours avant que la concentration d’antibiotique soit maintenue au-dessus de la CMI de la souche résistante. Pendant ces 3 premiers jours, la population de bactéries résistantes augmente (Fig. 1a). Une fois au-dessus de la CMI de la souche résistante, la population commence à diminuer. Si l’infection n’est pas éradiquée sous le régime de traitement traditionnel, alors une infection résistante émergera.

Jusqu’à présent, l’étude supposait que les régimes de traitement traditionnels sont administrés sur 10 jours. Cette hypothèse a été relâchée et le taux de réussite de l’éradication de l’infection sur une durée plus courte a été examiné (tableau 1). Une durée de traitement plus courte entraîne une diminution du taux de réussite de l’éradication de l’infection. Une durée de traitement inférieure à 8 jours connaît une diminution substantielle du taux de réussite, jusqu’à moins de 90%.

Le temps nécessaire pour éradiquer la population bactérienne a également été mesuré. Ce temps a été enregistré uniquement dans les cas où le traitement a réussi et la population bactérienne complètement éradiquée. On constate une légère diminution du temps d’éradication lorsque la durée du traitement passe de 10 à 7 jours. Toutefois, cela est dû au fait que le régime plus court entraîne un taux de réussite plus faible. Le traitement traditionnel de 7 jours ne permet pas d’éradiquer les infections qui persistent au-delà de 8 jours, car l’antibiotique se dégrade continuellement au-delà du dernier jour de traitement. Comme ces infections persistantes ne sont pas éradiquées, le temps médian d’éradication est plus court que celui des traitements traditionnels plus longs. Lorsque la durée du traitement dépasse 7 jours, le taux de réussite augmente également. L’augmentation médiane du taux de réussite de 8 à 10 jours est de 3,4 %, mais il faut 18,7 % d’antibiotiques en plus pour y parvenir. Pour maintenir un taux de réussite supérieur à 90 %, dans le cadre d’un régime de traitement traditionnel, cette infection peut être traitée en administrant un minimum de 184 μg/ml d’antibiotique sur 8 jours. Ce régime entraîne un taux de réussite de 96,4 % et est utilisé comme référence pour rechercher des traitements améliorés.

Régimes de traitement adaptés

Un algorithme génétique (AG) a été utilisé pour identifier les vecteurs de dosage efficaces, D = (D1, D2, …, D10), qui maximiseraient le taux de réussite de l’éradication de l’infection en minimisant la fonction de fitness (objectif) (Eq. 4).

La minimisation de la quantité totale d’antibiotique utilisée, ∑iDi, expose l’environnement à moins d’antibiotique réduisant la probabilité de développement de la résistance. Cependant, l’utilisation d’une quantité moindre d’antibiotiques augmente la charge bactérienne totale sur l’hôte pendant la durée de l’infection, , où N = S + R. L’augmentation de la charge bactérienne compromet non seulement la santé de l’hôte, mais offre également plus de possibilités de mutations, ce qui augmente le risque de développement d’une résistance supplémentaire. Il existe un compromis entre la quantité totale d’antibiotique utilisée et la charge bactérienne totale au cours de l’infection. Les pondérations w1 et w2 permettent de mettre davantage l’accent sur la minimisation d’un terme par rapport à l’autre. Pour s’assurer qu’un compromis existe, et (Cependant, cette étude considère plus tard le cas où w1 = 0, donc l’objectif est uniquement de maximiser le succès du traitement). En raison de la différence d’amplitude des valeurs de chaque terme, des facteurs de correction α1 et α2 ont été utilisés pour transformer les termes entre 0 et 1.

Algorithme génétique avec le modèle déterministe

En raison de la nature toxique des antibiotiques, la concentration totale d’antibiotiques dans le système à tout moment a été contrainte à un maximum de 60 μg/ml dans le GA. Cela correspond à la concentration maximale du régime de traitement traditionnel (bien que cela puisse être assoupli si nécessaire). L’AG a été exécuté pour des doses quotidiennes maximales variables de 60, 50 et 40 μg/ml par jour. Les vecteurs de dosage réussis ont ensuite été exécutés par un modèle stochastique pour générer un taux de réussite d’éradication de l’infection.

Les vecteurs de dosage de l’AG commencent par une dose accrue qui diminue au fur et à mesure que le traitement progresse (tableau 2). Les résultats de l’AG suggèrent que la durée du traitement pourrait être de 4 jours seulement (tableau 2, schémas D1 et D3). Cependant, ces schémas thérapeutiques ont un taux de réussite plus faible, 91,2 % (IC 95 % : 91,0, 92,5) et 92,3 % (IC 95 % : 91,5, 93,0), que le schéma traditionnel, 96,4 % (IC 95 % : 95,8, 96,9). Pour les trois doses quotidiennes maximales, les régimes de longue durée (tableau 2, régimes D2, D5 et D8) sont plus efficaces pour traiter l’infection que les régimes de courte durée, avec des taux de réussite de 94,3 % (IC 95 % : 93,6, 94,9), 94,4 % (IC 95 % : 93,7, 95,0) et 95 % (IC 95 % : 94,4, 95,6) respectivement. L’absence de bruit dans le modèle déterministe permet à l’AG d’être très efficace pour minimiser l’antibiotique total utilisé. Lorsque les vecteurs de dosage plus courts issus de l’AG utilisant le modèle déterministe sont analysés à l’aide du modèle stochastique, il y a trop peu d’antibiotique administré sur une durée trop courte, ce qui entraîne l’émergence de bactéries résistantes.

La concentration totale d’antibiotique dans le régime traditionnel (Fig. 1b) augmente lentement au cours des 8 jours. Les schémas de l’AG commencent par une dose initiale élevée suivie de doses plus faibles et progressives qui maintiennent la concentration totale d’antibiotique au-dessus de la CMI de la bactérie résistante pendant la majeure partie de la durée du traitement (Fig. 2). Les trois régimes D2, D5 et D8 utilisent moins d’antibiotique au total sur une durée plus courte que le régime traditionnel. Le régime D2 utilise 30% d’antibiotique en moins sur 5 jours au lieu de 8. Le régime D5 produit un vecteur de dosage qui utilise 23% d’antibiotique en moins que le régime traditionnel et le délivre sur 6 jours au lieu de 8. Le vecteur de dosage de D8 utilise 15% d’antibiotique en moins et sa durée est plus courte d’un jour.

Tous les régimes identifiés par l’AG voient une réduction du temps d’éradication de l’infection. Le temps médian d’éradication pour le traitement traditionnel de 8 jours était de 7,13 jours (IC 95 % : 7,04, 7,20). En distribuant l’antibiotique à une dose initiale élevée avec des doses plus petites progressives, le temps médian d’éradication pour tous les régimes identifiés par l’AG est compris entre 4 et 5,5 jours.

Algorithme génétique avec le modèle stochastique

L’AG a été exécuté en utilisant un modèle stochastique pour maximiser la probabilité d’éradication et explorer l’efficacité d’une durée de traitement plus longue. Pour l’AG utilisant le modèle stochastique, le deuxième terme, minimisant la charge bactérienne, dans F (Eq. 4) a été remplacé par un terme minimisant le nombre de passages infructueux sur les 5000. En raison de l’augmentation du temps d’exécution, seuls quelques résultats ont pu être donnés (tableau 3).

Les vecteurs de dosage du modèle stochastique sont bruités en raison du caractère aléatoire du modèle. Malgré cela, les vecteurs de dosage commencent à converger vers un modèle similaire identifié à l’aide de l’AG avec le modèle déterministe. On observe une dose initiale importante suivie d’une période prolongée de diminution progressive des doses. Le temps médian d’éradication pour les résultats stochastiques est comparable à celui des résultats déterministes. Cependant, en utilisant plus d’antibiotiques sur une durée de traitement plus longue, les schémas stochastiques ont un taux de réussite plus élevé. Malgré l’augmentation de l’antibiotique total, ces vecteurs de dosage utilisent entre 11 et 19 % d’antibiotique en moins que le régime traditionnel avec un taux de réussite similaire ou supérieur. Le schéma posologique S2 présente le taux de réussite le plus élevé, 98,4 % (IC 95 % : 97,7, 98,5), soit une augmentation par rapport au traitement traditionnel de 8 jours, 96,4 % (IC 95 % : 95,8, 96,9). L’AG a pu identifier des régimes de traitement alternatifs utilisant moins d’antibiotiques avec un taux d’éradication égal ou supérieur au traitement traditionnel. Les régimes alternatifs traitent également avec succès l’infection sur une durée plus courte que le régime traditionnel, environ 4 à 5 jours, contre 7 à 7,5 jours respectivement.

Si la priorité n’est pas de réduire l’antibiotique total utilisé, l’AG peut être mis en œuvre pour maximiser l’efficacité des régimes actuels. Dans ce cas, comment distribuer les 184 μg/ml d’antibiotiques pour maximiser la probabilité d’éradication ? (c’est-à-dire en fixant w1 = 0 dans l’équation 4) L’AG identifie une dose initiale élevée suivie d’une diminution progressive des doses (tableau 3, régime S4) comme la distribution optimale des antibiotiques. Ce régime a permis d’obtenir un taux de réussite de 99,7 % (IC 95 % : 99,5, 99,8) par rapport aux 96,4 % (IC 95 % : 95,8, 96,9) obtenus avec le traitement traditionnel (tableau 1). Ce régime éradique également l’infection plus rapidement que le régime traditionnel avec un temps médian d’éradication de 3,94 jours (IC 95 % : 3,89, 3,99) contre 7,13 jours (IC 95 % : 7,04, 7,19) pour le régime traditionnel.

Analyse de sensibilité

En raison de la difficulté d’obtenir des valeurs de paramètres exactes pour une infection, l’effet des changements de valeurs de paramètres sur le taux de réussite des différents régimes de traitement a été analysé. Les valeurs des paramètres relatifs à la virulence de la bactérie ; le taux de réplication (r), le taux de transmission (β) et le coût de la résistance (a) ont été examinés. Une analyse de sensibilité supplémentaire a été effectuée pour les paramètres concernant l’efficacité des antibiotiques : taux de dégradation (g), CMI des bactéries sensibles (micS) et résistantes (micR) et la forme de la fonction de mort de l’antibiotique (k). Les changements dans les paramètres r, a, g et micR montrent le plus grand changement et peuvent être trouvés dans la Figure 3. D’autres résultats sont présentés dans la figure supplémentaire S1. L’analyse a été effectuée sur le schéma de traitement traditionnel de 8 jours (tableau 1, schéma T3) et sur les schémas de traitement générés par GA (tableau 3, schémas S2 et S4).

A mesure que r, g et micR diminuent, le taux de réussite des trois régimes de traitement converge vers 100%. À ces valeurs de paramètres inférieures, les régimes progressifs n’ont aucun avantage par rapport au régime traditionnel. Cependant, lorsque r, g et micR augmentent, les taux de réussite des trois traitements diminuent. Au fur et à mesure que les valeurs des paramètres continuent d’augmenter, les avantages des nouveaux régimes progressifs augmentent considérablement par rapport au régime traditionnel. Le coût de la résistance suit un schéma similaire. Lorsque a augmente, les trois régimes de traitement sont aussi efficaces l’un que l’autre, tous les taux de réussite convergeant vers 100 %. Cependant, lorsque a diminue, les taux de réussite des trois traitements diminuent également. Malgré la diminution des taux de réussite, les régimes progressifs obtenus à partir de l’AG sont plus efficaces que le régime traditionnel. Lorsqu’il n’y a pas de coût de résistance, le taux de réussite du régime traditionnel tombe en dessous de 50 % à 45,7 % (IC 95 % : 44,3, 47,1) alors que les régimes progressifs restent significativement plus élevés à 79,3 % (IC 95 % : 78,2, 80,4) et 92,4 % (IC 95 % : 91,6, 93,1). Pour toutes les valeurs de paramètres analysées, le régime S4 maintient systématiquement un taux de réussite supérieur à 90 %. Alors que lorsque la même quantité d’antibiotique est distribuée de manière traditionnelle, le taux de réussite peut descendre en dessous de 50%. Malgré le fait que le régime S2 utilise moins d’antibiotique, il est également constamment plus performant que le régime traditionnel.

Bien que les régimes effilés précédents soient performants lorsque les valeurs des paramètres sont modifiées, ils ne sont pas nécessairement les vecteurs de dosage optimaux pour ces nouveaux ensembles de paramètres. Pour examiner si l’effet progressif était une conséquence des valeurs de paramètres choisies, l’AG a été utilisé pour générer des vecteurs de dosage optimaux pour les valeurs de paramètres variées de la figure 3. Dans chaque exécution de l’AG, la solution optimale était une dose initiale élevée suivie de doses décroissantes. Bien que les solutions optimales ne changent pas qualitativement, c’est-à-dire une dose élevée suivie d’une diminution progressive, les doses exactes varient considérablement. Un exemple est présenté dans le tableau 4 où le taux de croissance a été modifié de 10%. Dans ce cas, le même schéma est valable sur le plan qualitatif, mais les doses exactes varient. Les régimes progressifs peuvent être optimaux, cependant les doses exactes doivent être personnalisées en fonction des infections.

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