Le facteur nucléaire érythroïde 2-related factor 2 (NRF2) est un régulateur clé de la réponse antioxydante cellulaire. Les antioxydants phénoliques sont connus depuis longtemps pour protéger contre les carcinogènes chimiques, généralement en activant la voie NRF2. De nombreux essais cliniques d’activateurs de NRF2 sont en cours pour le traitement de troubles allant du cancer à la schizophrénie. Un activateur NRF2, le fumarate de diméthyle, est autorisé pour le traitement de la sclérose en plaques. L’activation prolongée de NRF2 provoque toutefois des lésions tissulaires : Dans les essais cliniques sur le diabète de type 2, les activateurs du NRF2 se sont d’abord révélés prometteurs pour la protection rénale, mais les études de plus longue durée ont été interrompues prématurément en raison de l’augmentation de la mortalité, de l’hypertension et de l’albuminurie. Les inhibiteurs de NRF2 pourraient avoir un rôle à jouer en médecine clinique.

Pour mieux comprendre le rôle de NRF2 dans le développement de l’hypertension et de la néphropathie dans le diabète, Zhao et al. ont étudié la relation entre NRF2 et l’expression des gènes du système rénine-angiotensine (SRA) dans le rein de souris. L’hyperglycémie a augmenté l’expression de NRF2 dans les cellules du tubule proximal rénal murin, activant le SRA avec une augmentation de l’angiotensinogène et de l’expression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et une diminution de l’expression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 et du récepteur de l’angiotensine 1-7. Comme prévu, l’activation du SRA a entraîné une hypertension chez les souris diabétiques. La délétion de Nrf2 a inversé le schéma d’expression des gènes du SRA, a diminué la pression artérielle et a atténué le développement de la fibrose tubulo-interstitielle chez les souris diabétiques.

La transfection de cellules de tubules proximaux rénaux de rat avec un petit ARN interférent (ARNi) Nrf2 a réduit l’expression nucléaire de NRF2 uniquement en cas d’hyperglycémie. Le siRNA Nrf2 a également empêché l’activation du SRA au niveau de l’ARNm. Le prétraitement par la trigonelline, un inhibiteur de NRF2, a empêché l’expression de l’ARNm du SRA stimulée par l’hyperglycémie. Cet effet de la trigonelline a été aboli par l’oltipraz, un activateur du NRF2. Dans le modèle de souris diabétique, le traitement par la trigonelline a diminué la pression artérielle, atténué les lésions rénales et réduit l’expression du gène d’activation du SRA. Ces effets ont également été inversés par l’oltipraz. En résumé, l’activation du NRF2 par le stress oxydatif lié à l’hyperglycémie stimule l’expression des gènes du SRA intrarénal, ce qui contribue au développement de l’hypertension et de la néphropathie. La modulation de cette voie pourrait être importante pour la prévention des complications du diabète.